, białkowa izomeraza dwusiarczkowa rodzina A, członek 3, ER60, ERp57, ERp60, ERp61, GRP57, GRP58, HEL-S-269, HEL-S-93n, HsT17083, P58, PI-PLC, białkowa izomeraza dwusiarczkowa rodzina A członek 3
Białkowa izomeraza dwusiarczkowa A3 ( PDIA3 ), znana również jako białko regulowane glukozą, 58-kD ( GRP58 ), jest enzymem izomerazy . Białko to lokalizuje się w retikulum endoplazmatycznym (ER) i oddziałuje z lektynami opiekuńczymi , kalretikuliną i kalneksyną (CNX), modulując fałdowanie nowo zsyntetyzowanych glikoprotein. Uważa się, że kompleksy lektyn i tego białka pośredniczą w fałdowaniu białek poprzez promowanie tworzenia wiązań dwusiarczkowych w ich substratach glikoproteinowych.
Białko PDIA3 składa się z czterech domen podobnych do tioredoksyny: a, b, b′ i a′. Domeny a i a' mają miejsca aktywnego Cys-Gly-His-Cys (C57-G58-H59-C60 i C406-G407-H408-C409) i są aktywne katalitycznie. Domeny bb′ zawierają miejsce wiązania CNX, które składa się z dodatnio naładowanych, wysoce konserwatywnych reszt (K214, K274 i R282), które oddziałują z ujemnie naładowanymi resztami domeny CNX P. Domena b' obejmuje większość miejsca wiązania, ale pętla β4-β5 domeny b zapewnia dodatkowy kontakt (K214) w celu wzmocnienia interakcji. przejściowe wiązanie dwusiarczkowe między N-końcowa cysteina w motywie katalitycznym i substracie, ale w etapie zwanym „ścieżką ucieczki”, wiązanie zostaje przerwane, gdy C- końcowa cysteina atakuje N-końcową cysteinę w celu uwolnienia substratu.
Funkcjonować
Białko PDIA3 jest oksydoreduktazą tiolową , która ma aktywność białkowej izomerazy dwusiarczkowej . PDIA3 jest również częścią głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I peptydowego kompleksu ładującego , który jest niezbędny do tworzenia ostatecznej konformacji antygenu i eksportu z retikulum endoplazmatycznego na powierzchnię komórki. To białko retikulum endoplazmatycznego oddziałuje z lektynami opiekuńczymi, takimi jak kalretikulina i CNX, w celu modulowania fałdowania nowo syntetyzowanych białek. Uważa się, że PDIA3 odgrywa rolę w fałdowaniu białek poprzez promowanie tworzenia wiązań dwusiarczkowych, a CNX ułatwia pozycjonowanie substratów obok cystein katalitycznych. Ta funkcja pozwala mu służyć jako czujnik redoks poprzez aktywację mTORC1 , który następnie pośredniczy w składaniu kompleksu mTOR w celu przystosowania komórek do uszkodzeń oksydacyjnych. W ten sposób PDIA3 reguluje wzrost i śmierć komórek w zależności od stężenia tlenu, na przykład w mikrośrodowisku niedotlenienia kości. Dodatkowo PDIA3 aktywuje zakotwiczenie komórek w kościach poprzez asocjację z podziału komórkowego i cytoszkieletu , takimi jak beta- aktyna i wimentyna , tworząc kompleks kontrolujący fałdowanie TUBB3 i właściwe przyczepianie się mikrotubul do kości. kinetochor . PDIA3 odgrywa również rolę w transdukcji sygnału zależnej od cytokin , w tym sygnalizacji STAT3 .
PDIA3 może również uczestniczyć w sygnalizacji witaminy D (w szczególności kalcytriolu ) jako receptor związany z błoną.
Znaczenie kliniczne
Wykazano, że obniżenie ekspresji ERp57 jest skorelowane ze złym rokowaniem we wczesnym stadium raka szyjki macicy . Wykazano również, że ERp57/PDIA3 wiąże określone fragmenty DNA w linii komórkowej czerniaka. PDIA3 bierze również udział w przerzutach do kości , które są najczęstszym źródłem odległych nawrotów raka piersi . Oprócz raka, nadekspresja PDIA3 jest związana ze zwłóknieniem nerek, które charakteryzuje się nadmierną syntezą i wydzielaniem ECM, co prowadzi do stresu ER.
