PON1

PON1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, ESA, MVCD5, PON, paraoksonaza 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Paraoksonaza surowicy i aryloesteraza 1 ( PON1 ) znana również jako esteraza A , tiolaktonaza homocysteiny lub arylodialkilofosfataza surowicy 1 to enzym kodowany u ludzi przez gen PON1 . Paraoksonaza 1 ma esterazy , a dokładniej paraoksonazy . PON1 jest pierwszym odkrytym członkiem wielogenowej rodziny zawierającej również PON2 i PON3 , dla których geny znajdują się obok siebie na chromosomie 7.

Struktura

Ludzki PON1 jest glikoproteiną złożoną z 354 aminokwasów i ma masę cząsteczkową 43000 daltonów, która w krążeniu wiąże się z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL, cholesterol). Surowica PON1 jest wydzielana głównie przez wątrobę, chociaż lokalna synteza zachodzi w kilku tkankach, a białko PON1 znajduje się w prawie wszystkich tkankach. Krystalografia rentgenowska ujawniła, że ​​struktura PON1 jest sześciołopatowym śmigłem z unikalną strukturą pokrywy pokrywającą przejście miejsca aktywnego , co umożliwia asocjację z HDL.

Funkcjonować

PON1 jest odpowiedzialny za hydrolizę pestycydów fosforoorganicznych i gazów nerwowych . Polimorfizmy w genie PON1 znacząco wpływają na zdolność katalityczną enzymu.

PON1 ( paraoksonaza 1) jest również głównym przeciwmiażdżycowym składnikiem lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Gen PON1 jest aktywowany przez PPAR-γ , co zwiększa syntezę i uwalnianie enzymu paraoksonazy 1 z wątroby, zmniejszając miażdżycę .

Wydaje się, że „naturalnymi” substratami dla PON1 są laktony . Jednak PON1 wyewoluował w wysoce rozwiązły enzym zdolny do hydrolizy szerokiej gamy substratów, takich jak laktony (w tym wiele ważnych środków farmaceutycznych, takich jak statyny), leki glukuronidowe, tiolaktony, estry arylowe, węglany cykliczne, pestycydy fosforoorganiczne i gazy nerwowe takie jak sarin, soman i VX, estry estrogenów i nadtlenki lipidów ( utlenione lipidy).

Genetyka

PON1 u ludzi jest kodowany przez gen PON1, który znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7. Chociaż znanych jest wiele żywieniowych, związanych ze stylem życia i farmaceutycznych modulatorów PON1, zdecydowanie największy wpływ na poziomy aktywności PON1, które mogą zmieniać się w zależności od ponad 40-krotnie między osobnikami, jest wynikiem polimorfizmów genetycznych PON1. Polimorfizm regionu kodującego PON1-Q192R determinuje zależny od substratu wpływ na aktywność. Niektóre substraty, np. paraokson, są szybciej hydrolizowane przez izoformę R, podczas gdy inne, takie jak diazokson i nadtlenki lipidów, są szybciej hydrolizowane przez izoformę Q. Zarówno polimorfizmy regionu kodującego PON1-L55M, jak i regionu promotora PON1-T-108C są związane z różnymi stężeniami w surowicy, a zatem z różnymi aktywnościami. Allel 55L powoduje znacznie wyższy poziom mRNA PON1 i białka w surowicy, a tym samym aktywność w porównaniu z allelem 55M. Allel -108C ma większą aktywność promotora niż allel -108T, co skutkuje inną aktywnością surowicy.

Rozkład polimorfizmów PON1 różni się w zależności od pochodzenia etnicznego. Częstość występowania allelu PON1-192R wzrasta w miarę, jak populacja pochodzi z większej odległości od Europy, u osób rasy kaukaskiej od 15-30% do 70-90% w populacjach Dalekiego Wschodu i Afryki Subsaharyjskiej. W południowych Stanach Zjednoczonych Afroamerykanie są pięć razy bardziej narażeni na RR niż osoby rasy kaukaskiej. W przeciwieństwie do tego, allel PON1-55M jest znacznie rzadszy w populacjach orientalnych i czarnoskórych afrykańskich w porównaniu do rasy kaukaskiej i jest niezwykle rzadki lub nieobecny w niektórych populacjach, np. u Tajów. Te różnice etniczne w dystrybucji SNP mogą prowadzić do dużych różnic aktywności między populacjami.

Znaczenie kliniczne

PON1 został po raz pierwszy odkryty dzięki swojej zdolności do hydrolizy, a tym samym detoksykacji związków fosforoorganicznych, które są szeroko stosowane jako pestycydy i gazy paraliżujące. Pomimo dziesięcioleci badań dopiero teraz staje się jasne, że PON1 chroni ludzi przed ostrymi i przewlekłymi szkodliwymi skutkami tych związków. Niska aktywność PON1 stwierdzona u dzieci może zwiększać ich podatność na związki fosforoorganiczne.

Największym zainteresowaniem badawczym cieszyła się jednak rola PON1 w miażdżycy, gdzie ze względu na zdolność usuwania szkodliwych utlenionych lipidów, PON1 chroni przed rozwojem miażdżycy . -podobne struktury, które są podłożami PON.

PON1 chroni również przed infekcją bakteryjną, niszcząc bakteryjne cząsteczki sygnałowe, które powodują, że bakterie Gram-ujemne atakują tkanki ludzkie i tworzą kolonie, w ten sposób PON1 przyczynia się do wrodzonej odporności organizmu.

Ostatnio zasugerowano, że PON1 odgrywa rolę w zdrowym starzeniu się, jednak mechanizm jest obecnie nieznany.

Aktywność PON1 jest niska u niemowląt w porównaniu z dorosłymi. Badanie meksykańsko-amerykańskich dzieci wykazało, że aktywność PON1 wzrosła 3,5 razy między urodzeniem a siódmym rokiem życia.

W populacji chińskiej nie stwierdzono związku między polimorfizmem genu PON1 a podatnością na chorobę Parkinsona.

Dalsza lektura

•   Furlong CE, Costa LG, Hassett C, Richter RJ, Sundstrom JA, Adler DA, Disteche CM, Omiecinski CJ, Chapline C, Crabb JW (czerwiec 1993). „Ludzkie i królicze paraoksonazy: oczyszczanie, klonowanie, sekwencjonowanie, mapowanie i rola polimorfizmu w detoksykacji fosforoorganicznych”. Interakcje chemiczno-biologiczne . 87 (1–3): 35–48. doi : 10.1016/0009-2797(93)90023-R . PMID 8393745 .
•   Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Costa LG (maj 2002). „Farmakogenomiczne względy polimorfizmów paraoksonazy”. Farmakogenomika . 3 (3): 341–8. doi : 10.1517/14622416.3.3.341 . PMID 12052142 .
•    Mackness B, Durrington PN, Mackness MI (sierpień 2002). „Rodzina genów paraoksonazy i choroba niedokrwienna serca”. Aktualny pogląd w Lipidologii . 13 (4): 357–62. doi : 10.1097/00041433-200208000-00002 . PMID 12151850 . S2CID 22912885 .
•    Costa LG, Cole TB, Furlong CE (2003). „Polimorfizmy paraoksonazy (PON1) i ich znaczenie w toksykologii klinicznej fosforoorganicznych”. Dziennik Toksykologii . Toksykologia kliniczna . 41 (1): 37–45. doi : 10.1081/CLT-120018269 . PMID 12645966 . S2CID 46233526 .
•   Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Pettan-Brewer C, Geiss GK, Richter RJ, Shih DM, Tward AD, Lusis AJ, Costa LG (sierpień 2005). „Rola statusu paraoksonazy (PON1) we wrażliwości na pestycydy: determinanty genetyczne i czasowe”. Neurotoksykologia . 26 (4): 651–9. doi : 10.1016/j.neuro.2004.08.002 . PMID 16112327 .