paraoksonaza
| identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| paraoksonazy 1 | |||||||
| Symbol | PON1 | ||||||
| Alt. symbolika | PON | ||||||
| gen NCBI | 5444 | ||||||
| HGNC | 9204 | ||||||
| OMIM | 168820 | ||||||
| RefSeq | NM_000446 | ||||||
| UniProt | P27169 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| numer WE | 3.1.8.1 | ||||||
| Umiejscowienie | Chr. 7 q21.3 | ||||||
| |||||||
| identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| paraoksonazy 2 | |||||||
| Symbol | PON2 | ||||||
| gen NCBI | 5445 | ||||||
| HGNC | 9205 | ||||||
| OMIM | 602447 | ||||||
| RefSeq | NM_000305 | ||||||
| UniProt | Q15165 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| numer WE | 3.1.8.1 | ||||||
| Umiejscowienie | Chr. 7 q21.3 | ||||||
| |||||||
| identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| paraoksonazy 3 | |||||||
| Symbol | PON3 | ||||||
| gen NCBI | 5446 | ||||||
| HGNC | 9206 | ||||||
| OMIM | 602720 | ||||||
| RefSeq | NM_000940 | ||||||
| UniProt | Q15166 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| numer WE | 3.1.8.1 | ||||||
| Umiejscowienie | Chr. 7 q21.3 | ||||||
| |||||||
Paraoksonazy to rodzina enzymów ssaków o aktywności arylodialkilofosfatazy . Istnieją trzy izozymy paraoksonazy , które pierwotnie odkryto ze względu na ich udział w hydrolizie związków fosforoorganicznych .
Badania wykazały, że aktywność enzymatyczna paraoksonaz jest bardziej zróżnicowana niż jej aktywność jako organofosfatazy. W przypadku tych enzymów obserwowano również aktywność esterazy i laktonazy i chociaż fizjologicznie istotne substraty dla tych enzymów są nieznane, prawdopodobne jest, że głównym substratem są laktony (chociaż istnieje stosunkowo wysoki poziom zmienności specyficzności substratowej wśród tych enzymów). Większość badań nad rodziną paraoksonaz skupiała się w szczególności na typie paraoksonazy 1, pozostawiając wiele do nauczenia się na temat pozostałych dwóch.
Badanie tej rodziny enzymów ma wiele potencjalnych konsekwencji w medycynie prewencyjnej i toksykologii, a także w pewnych kontekstach społecznych. Geny kodujące te enzymy mają wiele różnych polimorfizmów , co wzbudziło dodatkowe zainteresowanie badaniem tej grupy enzymów i jej potencjalnych odmian etnicznych. Przeprowadzono dodatkowe badania nad hamowaniem i selektywnym hamowaniem, w szczególności PON1, aby rzucić nieco światła na powiązania między spadkami aktywności enzymatycznej osób z chorobami układu krążenia. Dowody sugerują również, że ta rodzina enzymów odgrywa pewną rolę w naszym wrodzonym układzie odpornościowym.
typy
Znane są trzy paraoksonazy, które są kodowane przez geny PON1 , PON2 i PON3 , zlokalizowane na długim ramieniu chromosomu 7 u ludzi. Różnice między nimi polegają na ich lokalizacji i działalności.
- Paraoksonaza 1 wykazuje ekspresję genów głównie w wątrobie, ale także w tkankach nerki i części okrężnicy. Paraoksonaza 1, która jest syntetyzowana w wątrobie, jest następnie transportowana do krwioobiegu, gdzie wiąże się z lipoproteinami o dużej gęstości ( HDL ). Wykazano, że ma szeroką specyficzność substratową i udowodniono, że chroni przed ekspozycją na niektóre fosforoorganiczne (takie jak insektycydy) poprzez hydrolizę potencjalnie toksycznych metabolitów. Paraoksonaza 1 odgrywa również ważną rolę jako przeciwutleniacz w zapobieganiu utlenianiu lipoprotein o małej gęstości ( LDL ), proces bezpośrednio zaangażowany w rozwój miażdżycy . Na jego stężenie w surowicy krwi mają wpływ zmiany zapalne oraz stężenie utlenionego LDL w surowicy.
- Paraoksonaza 2 jest wszechobecnym białkiem wewnątrzkomórkowym, które może chronić komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi . Chociaż paraoksonaza 2 ma podobne właściwości przeciwutleniające jak jej dwa odpowiedniki enzymatyczne, brakuje jej zdolności do hydrolizy niektórych metabolitów fosforoorganicznych.
- Paraoksonaza 3 jest podobna w działaniu do typu 1, ale różni się od niej specyficznością substratową. Aktywność PON3 w surowicy jest jedną setną aktywności PON1. Dodatkowo nie jest regulowany przez stany zapalne i poziom utlenionych lipidów. Zarówno paraoksonaza 1, jak i paraoksonaza 3 są związane z HDL i ze względu na ich podobne właściwości jak przeciwutleniacze, możliwe jest, że PON3 odgrywa również rolę w zapobieganiu utlenianiu LDL i HDL.
Funkcja biologiczna
Stwierdzono, że paraoksonazy pełnią szereg funkcji biologicznych, chociaż główna rola tej grupy enzymów jest nadal przedmiotem spekulacji. Niektóre z obserwowanych ról ujawniły działanie przeciwzapalne , przeciwutleniające , przeciwmiażdżycowe , przeciwcukrzycowe, przeciwbakteryjne i hydrolizujące fosforoorganiczne. Dwie z najważniejszych znanych ról, jakie odgrywają paraoksonazy, to działanie jako laktonaza i aryloesteraza . Właściwości te zapewniają obiecujący potencjał do opracowania nowych interwencji terapeutycznych w celu zwalczania szeregu schorzeń.
Mechanizm
Badanie tej rodziny enzymów jest przedmiotem zainteresowania od wielu lat; [ kiedy? ] jednak brak identyfikacji specyficznych naturalnych substratów i licznych ról fizjologicznych utrudnia określenie mechanizmów działania dla różnorodnej liczby reakcji katalizowanych przez tę rodzinę enzymów. Jednym z lepiej zbadanych mechanizmów jest mechanizm laktonazy paraoksonazy-1 w surowicy. Jeden z proponowanych mechanizmów przedstawia hydrolizę substratów 5-członowego pierścienia laktonowego przez surowiczą paraoksonazę-1. PON1, podobnie jak PON2 i PON3, wykorzystuje katalityczny jon wapnia, który działa jako utleniacz anion do stabilizacji substratu i stanów reakcji. Dodatkowo to miejsce aktywne enzymu wykorzystuje dwie histydyny (His115 i 134) zaangażowane w przenoszenie protonów, kwas glutaminowy (Glu53) do stabilizacji reaktywnych wodorów oraz asparaginę (Asn168) do stabilizacji stanów przejściowych i półproduktów w miejscu aktywnym. Dokładny mechanizm jest nadal przedmiotem dalszych badań i sugeruje się, że reszta His115 nie jest konieczna dla aktywności laktonazy i aryloesterazy enzymu.
Rozporządzenie
Jednym z powszechnych inhibitorów aktywności enzymatycznej (PON 1 i PON 3) są obecne w osoczu nadtlenki lipidów. Nadtlenki lipidów mogą hamować aktywność paraoksonazy jako aryloesterazy i przeciwutleniacza, chociaż specyficzne hamowanie zależy od typu główki lipidowej. Ważną implikacją tego faktu jest to, że zmniejszając aktywność PON1 i PON3, produktywność zapobiegania utlenianiu LDL. Aktywność enzymu jest również regulowana przez polimorfizm zależny od substratu, który występuje w pozycji 192. Istnieją dwie znane izoformy , z których jeden ma resztę argininy w pozycji 192, a drugi glutaminę, które są związane odpowiednio z wysoką i niską aktywnością enzymatyczną.
Znaczenie kliniczne
Rozwój miażdżycy tętnic jest złożonym procesem, chociaż jego główną cechą jest po prostu wzrost utleniania lipoprotein o małej gęstości (LDL). PON1 i PON3 zapobiegają tworzeniu się aterogennego utlenionego LDL, postaci LDL obecnej w komórkach piankowatych płytki miażdżycowej . Ze względu na ich znany związek z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL) i ich wpływ na utlenione LDL, PON1 i PON3 są zaangażowane w obniżanie ryzyka rozwoju choroby wieńcowej i miażdżycy tętnic.
Historia
PON został zidentyfikowany jako enzym, którego substratami są związki fosforoorganiczne . Doniesienia o różnicach geograficznych w częstotliwości występowania paraoksonazy w populacji oraz analiza genetyczna doprowadziły do odkrycia polimorfizmu genetycznego . Nazwa paraoksonaza została nadana ze względu na jej zdolność do hydrolizy paraoksonu , toksycznego metabolitu pochodzącego z parationu pestycydów .
Strukturę krystaliczną 3D PON1 określono w 2004 roku.
