Peksastimogen dewacyrepwek

JX-594 to wirus onkolityczny przeznaczony do atakowania i niszczenia komórek rakowych . Jest również znany jako Pexa-Vec , INN pexastimoge devacirepvec ) i został skonstruowany w laboratorium dr Edmunda Lattime'a na Uniwersytecie Thomasa Jeffersona, przetestowany w badaniach klinicznych na pacjentach z czerniakiem oraz licencjonowany i dalej rozwijany przez SillaJen .

JX-594 jest zmodyfikowanym szczepem kopenhaskim (lub szczepem Wyeth) wirusa ospy krowianki , opracowanym przez dodanie genu GM-CSF i usunięcie genu kinazy tymidynowej , który ogranicza replikację wirusa do komórek o wysokim poziomie kinazy tymidynowej, typowo obserwowanej w komórkach nowotworowych ze zmutowanym genem RAS lub p53 . Wirus ma również insercję genu LacZ pod kontrolą promotora p7.5. Wirus zabija zakażone/rakowe komórki przez lizę , a także wyraża GM-CSF które mogą pomóc zainicjować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Ma oznaczenie leku sierocego od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków oraz EUMA do leczenia raka wątrobowokomórkowego (raka wątroby).

W badaniach klinicznych dawki podawano we wstrzyknięciu do guza lub dożylnie.

Technologia

Pexa-Vec (JX-594) to najbardziej zaawansowany kandydat na produkt z autorskiej platformy SOLVE™ (Selective Oncolytic Vaccinia Engineering) firmy SillaJen. SOLVE służy do optymalizacji ukierunkowania wirusa na określone typy nowotworów, do selekcji transgenów do włączenia do genomu wirusa oraz do optymalizacji infekcji wirusowej i/lub selektywnej replikacji poprzez ukierunkowane mutacje.

Wirusy onkolityczne mogą mieć 3-przedłużony atak na raka: bezpośrednia liza komórek z replikacją i rozprzestrzenianiem się, aktywacja immunologiczna i działanie przeciwnaczyniowe

• Selektywna wewnątrzguzowa replikacja wirusa prowadzi do lizy zakażonej komórki nowotworowej i rozprzestrzeniania się na sąsiednie komórki nowotworowe
• Indukcja swoistych dla nowotworu cytotoksycznych limfocytów T i „uzbrajanie” do ekspresji terapeutycznych produktów transgenu (np. GM-CSF ) wzmacnia odpowiedź immunologiczną na nowotwór
• Przepływ krwi do guzów może zostać zablokowany po replikacji i rozprzestrzenianiu się wewnątrz guzaJX-900 (VVDD): immunoterapia onkolityczna nowej generacji .

immunoterapia onkolityczna nowej generacji .

• JX-900 to seria zmodyfikowanych szczepionek przeciw krowiance (szczep Western Reserve) o zwiększonej sile onkolitycznej
• Atenuacja poprzez „podwójną delecję”: kinaza tymidynowa i inaktywacja genu czynnika wzrostu krowianki
• Doświadczenie JX-929 (vvDD wyrażające CD dla proleku 5-FU) w guzach litych ( CRC i czerniak )
• JX-970 (vvDD wyrażający [[czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów]) następna generacja serii VVDD

Badania kliniczne

Przeprowadzane jest randomizowane, otwarte badanie kliniczne fazy 3 Pexa-Vec plus sorafenib w porównaniu z sorafenibem na pacjentach z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnej terapii ogólnoustrojowej. Badanie jest prowadzone w celu określenia i porównania całkowitego przeżycia pacjentów w dwóch ramionach leczenia. Badanie jest sponsorowane przez firmę SillaJen, Inc.

Mechanizm działania Pexa-Vec (Jx-594)

Eksperymentalna terapia, Pexa-Vec, jest atenuowanym wirusem krowianki zaprojektowanym w celu stymulowania odporności przeciwnowotworowej i bezpośredniej lizy komórek nowotworowych. Pexa-Vec wykazuje selektywność w raku poprzez dezaktywację genu kinazy tymidynowej i został zaprojektowany tak, aby wyrażał czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów gen do stymulacji ogólnoustrojowej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Badacze uważają, że Pexa-Vec może być leczeniem ogólnoustrojowym raka wątrobowokomórkowego poprzez indukowanie martwicy guza i kurczenie się zarówno guzów wstrzykniętych, jak i niewstrzykniętych po bezpośrednim podaniu do guza. Końcowe dane z randomizowanego badania fazy 2 z zastosowaniem różnych dawek Pexa-Vec u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, głównie nieleczonych wcześniej sorafenibem, wykazały, że ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących Pexa-Vec w dużej dawce było znacznie zmniejszone (o prawie 60 procent; współczynnik ryzyka = 0,41) w porównaniu z pacjentami przydzielonymi losowo do grupy kontrolnej z małą dawką (jedna dziesiąta dużej dawki). Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupach z dużą i małą dawką wynosiła odpowiednio 14,1 miesiąca w porównaniu z 6,7 miesiąca (p = 0,020 dla wyższości dużej dawki). Pexa-Vec był dobrze tolerowany, u pacjentów występowały objawy przejściowe grypopodobne , które na ogół ustępowały w ciągu 24 godzin. [1]

Według stanu na czerwiec 2018 r. są to badania kliniczne badające Pexa-Vec. [2]

Badania kliniczne dotyczące Pexa-Vec (stan na czerwiec 2018 r.)

Wskazanie	Faza	Status	Notatki	Sponsor	Ref
Rak wątrobowokomórkowy	III	Rekrutacyjny	W połączeniu z sorafenibem	SillaJen	NCT02562755
Guzy lite	II	Rekrutacyjny	W połączeniu z metronomicznym cyklofosfamidem	Badacz	NCT02630368
Rak nerkowokomórkowy 2L	I	Rekrutacyjny	W połączeniu z REGN2810	SillaJen	NCT03294083
Rak jelita grubego 2L/3L	I	Rekrutacyjny	W połączeniu z PD-L1 i CTLA4	Badacz
Rak wątroby	I	Rekrutacyjny	W połączeniu z niwolumabem	Transgen	NCT03071094
Guzy lite	I	Rekrutacyjny	W połączeniu z ipilimumabem	Badacz	NCT02977156

Projekt badania

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych, mając równe szanse na otrzymanie albo Pexa-Vec, a następnie sorafenibu, albo samego sorafenibu.

Ramię A: Pexa-Vec, a następnie sorafenib

• Uczestnicy odwiedzą ośrodek badawczy około 14 razy w ciągu 18 tygodni.
• Wszystkie zabiegi Pexa-Vec (3) będą podawane przez wstrzyknięcia do guza w guzy wątroby.
• Po zakończeniu serii wstrzyknięć Pexa-Vec pacjenci będą otrzymywać sorafenib począwszy od 6. tygodnia badania

Ramię B: sorafenib

• Uczestnicy odwiedzą ośrodek badawczy około 12 razy w ciągu 18 tygodni i otrzymają sorafenib zgodnie ze standardami opieki.

Kandydaci na rurociągi

JX-następna generacja

Nowe wirusy onkolityczne w przygotowaniu SillaJen są opracowywane za pośrednictwem platformy Selective Oncolytic Vaccinia Engineering (SOLVE).

JX-929

JX-929 pochodzi ze szczepu wirusa krowianki Western Reserve . Selektywność nowotworu JX-929 została zoptymalizowana poprzez usunięcie kinazy tymidynowej i czynnika wzrostu krowianki. JX-929 był podawany w monoterapii pacjentom z piersi , jelita grubego i trzustki poprzez wstrzyknięcia do guza i dożylnie w fazie 1 badania klinicznego ze zwiększaniem dawki. To badanie fazy 1 wykazało dostarczanie i replikację w guzach zarówno IT, jak i IV.

JX-970

JX-970 również pochodzi ze szczepu wirusa krowianki Western Reserve i wykorzystuje te same mechanizmy selektywności nowotworu, co JX-929. Ponadto wyraża czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów w celu stymulowania odpowiedzi immunologicznych. W badaniach nieklinicznych szkielet JX-970 wywierał efekt usuwania guza i jednocześnie wykazywał selektywną preferencję dla tkanek nowotworowych. Prekursorem JX-970 jest JX-963, który wykazał skuteczność w badaniach przedklinicznych.