Rubikon (białko)
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RUBCN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , RUBICON, SCAR15, KIAA0226, RUN i domena bogata w cysteinę zawierająca białko oddziałujące z beclin 1, regulator autofagii rubiconu | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Rubikon (białko zawierające domenę run domenę Beclin-1 i zawierającą domenę bogatą w cysteinę) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen RUBCN. Rubicon jest jednym z niewielu znanych negatywnych regulatorów autofagii , procesu komórkowego, który degraduje niepotrzebne lub uszkodzone składniki komórkowe. Rubikon jest rekrutowany do swoich miejsc działania poprzez interakcję z małą GTPazą Rab7 i upośledza etap fuzji autofagosom - lizosom autofagii poprzez hamowanie PI3KC3 -C2 (kompleks 3-kinazy fosfatydyloinozytolu klasy III 2).
Ujemna modulacja Rubiconu wiąże się z redukcją starzenia się i chorób związanych ze starzeniem : nokaut Rubiconu zwiększa długość życia glisty i samic muszek owocowych, a u myszy zmniejsza zwłóknienie nerek i akumulację α-synukleiny .
Oprócz regulacji autofagii wykazano, że Rubicon jest wymagany do fagocytozy związanej z LC3 (LAP) i endocytozy związanej z LC3 (LANDO). Wykazano również, że Rubicon negatywnie reguluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną poprzez bezpośrednią interakcję z wieloma cząsteczkami regulatorowymi.
Struktura
Rubicon składa się z 972 aminokwasów i ma N-końcową domenę RUN , region środkowy (MR) i C-końcową domenę homologii Rubiconu (RH) .
Domena homologii Rubiconu jest bogata w reszty cysteiny i wiąże co najmniej 4 dwuwartościowe jony cynku, tworząc motywy palców cynkowych . Strukturalna podstawa interakcji między Rubiconem a Rab7 związanym z GTP została określona eksperymentalnie ( identyfikator PDB: 6WCW ).
Funkcjonować
Funkcja N-końcowej domeny RUN jest nieznana, ale jest wymagana do tłumienia autofagii. Region środkowy zawiera PI3K (PIKBD), która pośredniczy w hamowaniu PI3KC3 -C2. C-końcowa domena homologii Rubiconu pośredniczy w interakcji z Rab7 i jest wspólna dla innych białek regulatorowych autofagii zawierających domenę RH, w tym PLEKHM1 i Pacer (znany również jako RUBCNL, Rubicon-like Autophagy Enhancer).
Zależny od autofagii
Rubicon hamuje autofagię poprzez powiązanie i hamowanie PI3KC3-C2. W szczególności Rubicon bezpośrednio wiąże PI3KC3-C2 i hamuje rekrutację PI3KC3-C2 do błony poprzez modulację konformacyjną podjednostki Beclin-1 . Ta aktywność zapobiega kierowanemu przez PI3KC3 wytwarzaniu 3-fosforanu fosfatydyloinozytolu (PI3P) na błonie autofagosomu i wynikającemu z tego niepowodzeniu rekrutacji maszynerii, która kieruje fuzją autofagosom-lizosom. Rubicon jest kierowany do miejsca działania poprzez bezpośrednią interakcję z Rab7, który ozdabia późne endosomy i późne autofagosomy.
Niezależny od autofagii
Rubikon jest wymagany do fagocytozy związanej z LC3 (LAP) i endocytozy związanej z LC3 (LANDO). Rubikon odgrywa rolę w lokalizacji PI3KC3 do fagosomów, co jest ważne dla produkcji PI3P na błonie i rekrutacji dalszych efektorów, w tym NOX2 .
Wykazano, że Rubicon tłumi wrodzoną odpowiedź immunologiczną, aw niektórych przypadkach zaostrza replikację wirusa. Rubicon hamuje cytokin poprzez interakcję z niezbędnym modulatorem NF-κB (NEMO) , czynnikiem regulującym interferon 3 (IRF3) i białkiem zawierającym domenę rekrutacji kaspazy 9 (CARD9) .
Rola w starzeniu się i chorobach
Poziom ekspresji rubikonu wzrasta wraz z wiekiem u myszy i innych organizmów modelowych, co sugeruje, że rubikon może powodować związane z wiekiem zmniejszenie autofagii. Ponieważ zmniejszona autofagia jest związana ze starzeniem się i chorobami związanymi z wiekiem, modulacja Rubiconu została zidentyfikowana jako potencjalny cel terapeutyczny.
U myszy nokaut Rubiconu zmniejsza gromadzenie się α-synukleiny w mózgu i zmniejsza zwłóknienie śródmiąższowe w nerkach.
Starzenie się
Nokaut Rubiconu zwiększa długość życia glisty ( C. elegans ) poprzez modulację autofagii , a także zwiększa długość życia samic muszek owocowych ( D. melanogaster ).
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)
Poziomy rubikonu są podwyższone w mysich modelach niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Nokaut Rubiconu w hepatocytach poprawia stłuszczenie wątroby i autofagię, co sugeruje, że Rubicon przyczynia się do patogenezy NAFLD.
Choroba metaboliczna
Zależny od wieku spadek ekspresji Rubiconu w tkance tłuszczowej może zaostrzyć zaburzenia metaboliczne z powodu nadmiernej aktywności autofagicznej.
Ataksja Saliha (SCAR15)
Pojedyncza mutacja usunięcia nukleotydu w obrębie Rubiconu jest przyczyną ataksji Saliha ( OMIM ID: 615705 ). Ataksja Saliha (znana również jako ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, autosomalna recesywna 15 lub SCAR15) jest formą ataksji rdzeniowo-móżdżkowej charakteryzującą się postępującą utratą koordynacji rąk, chodu, mowy i ruchów gałek ocznych. Chorobę wykryto u dzieci będących nosicielami mutacji (c.2624delC p.Ala875ValfsX146) powodującej mutację przesunięcia ramki odczytu i błędną otwartą ramkę odczytu w genie kodującym rubikon, zaczynając od alaniny 875. Wynikające z tego zaburzenie domeny C-końcowej upośledza lokalizację subkomórkową Rubiconu z Rab7 i późnymi endosomami.