SGK1
| SGK1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , SGK, kinaza 1 regulowana surowicą/glukokortykoidami | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białkowa kinaza serynowo-treoninowa Sgk1, znana również jako kinaza 1 regulowana surowicą i glukokortykoidami, jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen SGK1 .
SGK1 należy do podrodziny kinaz serynowo-treoninowych , która podlega ostrej kontroli transkrypcyjnej przez kilka bodźców, w tym surowicę i glukokortykoidy . Kinaza jest aktywowana przez insulinę i czynniki wzrostu poprzez 3-kinazę fosfatydyloinozytydu , kinazę zależną od fosfoinozytydu PDK1 i ssaczy cel rapamycyny mTORC2 . Wykazano, że „reguluje kilka enzymów i czynników transkrypcyjnych; SGK1 przyczynia się do regulacji transportu, uwalniania hormonów , neuropobudliwość , stany zapalne , proliferację komórek i apoptozę ”. SGK1 zwiększa obfitość białek i/lub aktywność różnych kanałów jonowych , nośników i Na+/K+-ATPazy . W ciągu ostatnich kilku lat pojawiło się coraz więcej dowodów na to, że ekspresja SGK1 jest regulowany zarówno podczas dyskretnych stadiów rozwoju, jak i stanów patologicznych, takich jak nadciśnienie , neuropatia cukrzycowa , niedokrwienie , uraz i choroby neurodegeneracyjne .
Funkcjonować
Gen ten koduje białkową kinazę serynowo-treoninową, która odgrywa ważną rolę w komórkowej odpowiedzi na stres. Kinaza ta aktywuje niektóre kanały potasowe, sodowe i chlorkowe, co sugeruje udział w regulacji procesów, takich jak przeżycie komórek, pobudliwość neuronów i wydalanie sodu przez nerki.
Regulacja kanałów jonowych i transporterów
Wykazano, że SGK1 reguluje następujące kanały jonowe :
- Nabłonkowy kanał Na + ENaC
- Rdzeń zewnętrzny nerki K + kanał KCNJ1 (ROMK1)
- Nabłonkowy kanał nerkowy Ca 2+ TRPV5
- Wszechobecny Cl - kanał CLCN2 (ClC2)
- Bramkowany napięciem serca kanał Na + SCN5A
- Sercowe i nabłonkowe kanały K + KCNE1/ KCNQ1
- Bramkowane napięciem kanały K + Kv1.3 , Kv1.5 i Kv4.3
- Receptory glutaminianu
SGK1 ma wpływ na następujące nośniki i pompy:
- Transportery glukozy
- Transporter kreatyny SLC6A8 (CreaT)
- Nośnik fosforanów
Regulacja objętości komórek
SGK1 jest regulowany w górę przez kurczenie się komórek osmotycznych i izotonicznych. „Kuszące jest spekulowanie, że zależna od SGK1 regulacja kanałów kationowych przyczynia się do regulacji objętości komórek, co obejmuje kanały kationowe w różnych komórkach”. Wejście NaCl i wody napędzanej osmotycznie do komórek prowadzi do zwiększenia objętości komórek regulatorowych komórki. Dzieje się tak, gdy wejście Na + depolaryzuje komórkę, umożliwiając w ten sposób równoległe wejście Cl- . Wykazano również, że SGK1 zwiększa aktywność regulowanego objętościowo kanału Cl - ClC2. Aktywacja tych Cl- kanały skutkują wyjściem Cl- i ostatecznie wyjściem K + , a komórkowa utrata KCl skutkuje zmniejszeniem objętości komórek regulatorowych.
Jednak funkcjonalne znaczenie SGK1 w regulacji objętości komórek, wraz ze stymulacją kanałów kationowych, nadal nie jest jasno poznane. „Co więcej, tożsamość molekularna kanałów kationowych i mechanizmy ich regulacji przez glukokortykoidy i kurczenie się komórek osmotycznych pozostały nieuchwytne”. Poniższe obserwacje wydają się mieć sprzeczne wyniki, ponieważ jeden sugeruje rolę SGK1 w kurczeniu się komórek i zwiększaniu objętości komórek regulatorowych, podczas gdy drugi sugeruje zmniejszenie objętości komórek regulatorowych. Jest możliwe, że SGK1 działa w celu utrzymania objętości komórek regulatorowych poprzez zwiększenie zdolności komórek do radzenia sobie ze zmianami w objętości komórek.
Odwodnienie
Stan nawodnienia mózgu ma kluczowe znaczenie dla funkcji neuronów. Jednym ze sposobów, w jaki nawodnienie modyfikuje funkcje mózgu, jest wpływanie na objętość komórek nerwowych i glejowych . Odwodnienie zmienia ekspresję wielu różnych genów, w tym SGK1. „Wykazano, że funkcje wrażliwe na SGK1 znacząco przyczyniają się do zmienionej funkcji odwodnionego mózgu”.
Proliferacja i apoptoza komórek
Wykazano, że SGK1 hamuje apoptozę. „Antyapoptotyczne działanie SGK1 i SGK3 przypisuje się częściowo fosforylacji czynników transkrypcyjnych forkhead”. Sugeruje się, że sygnały proliferacyjne transportują SGK1 do jądra, a wpływ SGK1 na proliferację komórek może wynikać z jego zdolności do regulowania Kv1.3. „Regulacja w górę aktywności kanału Kv1.3 może być ważna dla proliferacyjnego efektu czynników wzrostu, ponieważ proliferacja komórek indukowana przez IGF-I jest zakłócana przez kilka blokerów kanałów Kv ”.
Myszy z nokautem SGK1 wykazują pozornie normalny rozwój. „Tak więc SGK1 albo nie jest kluczowym elementem w regulacji proliferacji komórek lub apoptozy, albo pokrewne kinazy mogą skutecznie zastąpić funkcję SGK1 u myszy z nokautem SGK1”.
Tworzenie pamięci
Sugerowano, że kinaza ta odgrywa kluczową rolę w tworzeniu pamięci długotrwałej. SGK1 typu dzikiego poprawia zdolności uczenia się szczurów. Z drugiej strony transfekcja nieaktywnego SGK1 zmniejsza ich zdolności w uczeniu się w przestrzeni, warunkowaniu strachu i rozpoznawaniu nowych obiektów.
Wpływ receptorów glutaminianu może również wpływać na rolę SGK1 w konsolidacji pamięci. „Izoformy SGK regulują w górę receptory AMPA i kainianowe , a zatem oczekuje się, że wzmocnią pobudzające działanie glutaminianu”. Na transmisję synaptyczną i plastyczność hipokampa wpływają receptory kainowe . Brak SGK może zmniejszać klirens glutaminianu ze szczeliny synaptycznej, prowadząc do zmiany funkcji lub regulacji transporterów i receptorów glutaminianu; Może to skutkować zwiększeniem neuroekscytotoksyczności i ostatecznie śmiercią komórek nerwowych.
Długotrwałe wzmocnienie
Wykazano, że SGK ułatwia ekspresję długotrwałego wzmocnienia w neuronach hipokampa i plastyczności neuronów. Ekspresja mRNA SGK w hipokampie jest wzmocniona przez receptor AMPA . Ponadto „ receptora AMPA jest ściśle związana z późną fazą długotrwałego wzmocnienia ”.
Transkrypcja
Ludzka izoforma SGK1 została zidentyfikowana jako gen regulowany objętością komórki, który jest transkrypcyjnie regulowany w górę przez kurczenie się komórek. „Regulacja poziomów transkryptu SGK1 jest szybka; pojawianie się i znikanie mRNA SGK1 wymaga <20 min”. Jego transkrypcja jest coraz częściej wyrażana przez surowicę i glukokortykoidy, a zmiany transkrypcyjne w ekspresji SGK1 występują w korelacji z pojawieniem się śmierci komórkowej. Cząsteczki sygnałowe zaangażowane w regulację transkrypcji SGK1 obejmują cAMP, p53 i kinazę białkową C. Ponieważ transkrypcja SGK1 jest wrażliwa na objętość komórki, ekspresja SGK1 w mózgu jest regulowana w górę przez odwodnienie .
„Ekspresja SGK1 jest kontrolowana przez dużą liczbę bodźców, w tym surowicę , IFG-1, stres oksydacyjny , cytokiny , warunki hipotoniczne i glukokortykoidy ”. Uważa się, że mineralokortykoidy, gonadotropiny , fibroblasty i płytkopochodny czynnik wzrostu oraz inne cytokiny stymulują transkrypcję SGK1. Regulacja w górę SGK1 w różnych chorobach neurodegeneracyjnych koreluje bezpośrednio z tymi bodźcami, ponieważ zmiany w tych bodźcach towarzyszą wielu chorobom neurodegeneracyjnym.
- Glikokortykosteroidy: Ekspresja SGK jest regulowana głównie przez glukokortykoidy . Wykazano, że glukokortykoidy poprawiają konsolidację pamięci w szeregu ćwiczeń na zwierzętach. Hormony glukokortykoidowe są również konsekwentnie zwiększone u pacjentów z ciężką depresją . Wykazano, że przewlekle wysokie stężenia glukokortykoidów upośledzają neurogenezę hipokampa poprzez aktywację receptora glukokortykoidowego (GR). Rzeczywiście, „SGK1 jest kluczowym enzymem zaangażowanym w dalsze mechanizmy, za pomocą których glukokortykoidy zmniejszają neurogenezę oraz we wzmacnianiu i utrzymywaniu funkcji GR w górę, nawet po odstawieniu glukokortykoidów”.
- Stres oksydacyjny: Stres oksydacyjny jest powszechnym elementem procesu neurodegeneracyjnego. „Wykazano, że indukuje ekspresję SGK poprzez szlak zależny od p38 / MAPK, przy czym SGK1 reaguje szybko i przejściowo na zmiany stresu”.
- Uszkodzenie DNA: „Transkrypcja genu SGK1 jest stymulowana przez uszkodzenie DNA przez p53 i aktywację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK1 / 2)”.
Inne bodźce obejmują uszkodzenie neuronów, ekscytotoksyczność neuronów , zwiększone stężenie Ca2 + w cytozolu, niedokrwienie i tlenek azotu .
Metabolizm
, że SGK1 wraz z SGK3 stymulują wchłanianie glukozy w jelitach przez kotransporter Na + -glukozy SGLT1 . „SGK1 sprzyja również komórkowemu wychwytowi glukozy z krążenia do kilku tkanek, w tym mózgu, tłuszczu i mięśni szkieletowych”. SGK1 odgrywa również kluczową rolę w stymulacji komórkowego wychwytu glukozy przez insulinę. W związku z tym SGK1 nie tylko integruje wpływ mineralokortykoidów i insuliny na transport Na + w kanalikach nerkowych , ale podobnie wpływa na transport glukozy”.
Nerka
Sugeruje się, że przez aldosteron , insulinę i IGF-I SGK1 wpływa na regulację ENaC i uczestniczy w regulacji wydalania Na + przez nerki . Wskazano, że „aktywacja ENaC przez ADH lub insulinę zależy od SGK1 i/lub odzwierciedla niezależne szlaki indukowane przez ADH/insulinę i SGK1, które zbiegają się w tych samych strukturach docelowych”. Funkcja ENaC nerek, wraz z działaniem mineralokortykoidów nerek, jest również częściowo zależna od obecności SGK1. W jednym badaniu ustalono również, że SGK1 odgrywa kluczową rolę w indukowanym przez insulinę nerkowym Na + zatrzymanie.
„SGK1 odgrywa co najmniej podwójną rolę w homeostazie NaCl regulowanej przez mineralokortykoidy . Zależność SGK1 zarówno od spożycia NaCl, jak i wchłaniania zwrotnego NaCl przez nerki sugeruje, że nadmierna aktywność SGK1 prowadzi do nadciśnienia tętniczego poprzez jednoczesną stymulację doustnego przyjmowania NaCl i zatrzymywania NaCl w nerkach”.
żołądkowo-jelitowy
Włączając wysoką ekspresję w enterocytach , SGK1 ulega silnej ekspresji w przewodzie pokarmowym . Sugerowano, że glukokortykoidy są głównym stymulatorem jelitowej ekspresji SGK1. W przeciwieństwie do funkcji nerek , regulacja ENaC w okrężnicy nie jest obecnie w pełni poznana. Obecnie wydaje się, że SGK1 nie jest wymagany do stymulacji ENaC w dystalnej części okrężnicy.
Układ sercowo-naczyniowy
Serce jest jedną z wielu tkanek o wysokiej ekspresji SGK1. Ponieważ SGK1 wpływa zarówno na spożycie Na + , jak i wydalanie przez nerki + , na regulację ciśnienia krwi może wpływać brak równowagi soli indukowany przez SGK1. Aktywowany SGK1, pod wpływem insuliny , może prowadzić do reabsorpcji Na + , aw konsekwencji do ciśnienia krwi.
Wykazano, że SGK1 wpływa na odstęp QT cyklu elektrycznego serca. Ponieważ odstęp QT reprezentuje elektryczną depolaryzację i repolaryzację lewej i prawej komory, „SGK1 może mieć zdolność skracania odstępu QT”. „Na poparcie tego wariant genu SGK1, przypuszczalnie nadający zwiększoną aktywność SGK1, jest rzeczywiście powiązany ze skróconym odstępem QT u ludzi”.
Znaczenie kliniczne
Mutacja polegająca na wzmocnieniu funkcji w SGK1 lub kinazie 1 indukowanej przez surowicę i glikokortykosteroidy może prowadzić do skrócenia odstępu QT, który reprezentuje czas repolaryzacji komórek serca po potencjale czynnościowym skurczu mięśnia sercowego. SGK1 robi to poprzez interakcję z KvLQT1 w komórkach serca, stymulując ten kanał, gdy jest on złożony z KCNE1 . SGK1 stymuluje powolny, opóźniony prąd potasowy prostownika przez ten kanał poprzez fosforylację PIKfyve , która następnie wytwarza PI(3,5)P2 , co zwiększa RAB11 wstawienie kanałów KvLQT1/KCNE1 do błony plazmatycznej neuronów sercowych. SGK1 fosforyluje PIKfyve , co skutkuje regulowaną aktywnością kanału poprzez zależną od RAB11 egzocytozę tych pęcherzyków zawierających KvLQT1/KCNE1. Wiadomo, że bodźce wywołane stresem aktywują SGK1, co pokazuje, w jaki sposób zespół długiego QT jest wywoływana przez stresory dla ciała lub dla samego serca. Zwiększając wstawianie kanałów KVLQT1/KCNE1 do błony plazmatycznej poprzez zmianę ruchu w komórce, SGK1 jest w stanie wzmocnić powolny opóźniony prąd prostownika potasowego w neuronach.
Rola w chorobach neuronów
Dwa główne składniki ekspresji SGK1, stres oksydacyjny i wzrost glukokortykoidów, są powszechnymi składnikami procesu neurodegeneracyjnego . „Badania sugerują, że SGK1 jest ważnym graczem w procesach śmierci komórek leżących u podstaw chorób neurodegeracyjnych, a jego rola wydaje się być neuroprotekcyjna”.
Receptory AMPA i Kainate są regulowane przez izoformy SGK. Aktywacja receptora AMPA jest kluczem do śmierci komórkowej wywołanej niedokrwieniem. Tam, gdzie obserwuje się zmiany w poziomach GluR2, „sugerowano, że zaburzona zależna od SGK1 regulacja receptorów AMPA i kainianowych może uczestniczyć w patofizjologii stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), schizofrenii i padaczki ”. Uważa się, że receptory kainianowe są zaangażowane w aktywność epileptyczną.
Transportery glutaminianu usuwają glutaminian z przestrzeni zewnątrzkomórkowej . Brak SGK1 może zapobiegać aktywności glutaminianu, jednocześnie zmniejszając klirens glutaminianu ze szczeliny synaptycznej . „Ponieważ glutaminian może wywierać działanie neurotoksyczne , zmieniona funkcja lub regulacja transporterów glutaminianu i receptorów glutaminianu może sprzyjać neuroekscytotoksyczności”.
polowanie
Stwierdzono, że SGK1, przeciwdziałając toksyczności huntingtyny , fosforyluje huntingtynę. „Genomowa regulacja w górę SGK1 zbiega się z początkiem śmierci komórek dopaminergicznych w modelu choroby Parkinsona ”. Jednak w chwili obecnej nie jest jasne, czy SGK1 zapobiega lub motywuje śmierć komórki. Nadmierną ekspresję SGK1 obserwowano także w zespole Retta (RTT), który jest zaburzeniem charakteryzującym się znacznym upośledzeniem umysłowym.
Sugeruje się, że SGK1 bierze udział w sygnalizacji neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF). Wiadomo, że BDNF bierze udział w przeżywalności neuronów, plastyczności , nastroju i pamięci długotrwałej . „SGK1 może uczestniczyć w sygnalizacji BDNF podczas schizofrenii , depresji i choroby Alzheimera ”. „Co więcej, stężenia BDNF są modyfikowane po głównych strategiach leczenia psychiatrycznego”, w tym lekach przeciwdepresyjnych i terapii elektrowstrząsami .
Inne choroby neuronalne
- Białko Tau: Białko Tau jest fosforylowane przez SGK1. SGK1 może przyczyniać się do choroby Alzheimera , ponieważ towarzyszy jej hiperfosforylacja tau.
- CreaT: „Zdolność SGK1 do regulacji w górę transportera kreatyny CreaT może podobnie mieć znaczenie patologiczne, ponieważ wykazano, że osoby z wadliwym CreaT cierpią na upośledzenie umysłowe”.
- mRNA SKG1: Ponieważ niedobór SGK1 jest jednocześnie powiązany z niewystarczającą sygnalizacją glukokortykoidową, zasugerowano, że może on uczestniczyć w dużym zaburzeniu depresyjnym . „Badanie dotyczące ekspresji mRNA SGK1 u pacjentów z depresją wykazało, że pacjenci z depresją mieli znacznie wyższy poziom mRNA SGK1”.
Interakcje
Wykazano, że SGK wchodzi w interakcje z: