SKP2
| SKP2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , FBL1, FBXL1, FLB1, p45, białko związane z kinazą 2 fazy S, ligaza białkowa ubikwityny E3, białko 2 związane z kinazą fazy S. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko 2 związane z kinazą fazy S jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen SKP2 .
Struktura i funkcja
Skp2 zawiera łącznie 424 reszt z domeną F-box ~ 40 aminokwasów leżącą bliżej regionu N-końcowego w pozycji 94-140, a region C-końcowy tworzy wklęsłą powierzchnię składającą się z dziesięciu powtórzeń bogatych w leucynę (LRR) . Białka F-box stanowią jedną z czterech podjednostek kompleksu ligazy białkowej ubikwityny zwanych SCF ( SKP1 – kullina – F-box ), które często – choć nie zawsze – rozpoznają substraty w sposób zależny od fosforylacji . W tym kompleksie SCF Skp2 działa jako czynnik rozpoznawania substratu.
Domena F-box
Białka F-box są podzielone na trzy klasy: Fbxw zawierające domeny powtórzeń WD40 , Fbxl zawierające powtórzenia bogate w leucynę i Fbxos zawierające różne moduły interakcji białko-białko lub bez rozpoznawalnych motywów . Białko kodowane przez ten gen należy do klasy Fbxls. Oprócz F-box, białko to zawiera 10 tandemów powtórzenia bogate w leucynę. Alternatywny splicing tego genu generuje 2 warianty transkryptu kodujące różne izoformy. Po dziesiątym LRR, ~30-resztkowy C-końcowy ogon odwraca się w kierunku pierwszego LRR, tworząc coś, co określa się jako „pas bezpieczeństwa”, który może pomóc w przytwierdzeniu substratów do wklęsłej powierzchni utworzonej przez LRR.
Skp2 tworzy stabilny kompleks z cykliną A - kinazą fazy S CDK2 . Specyficznie rozpoznaje i promuje degradację fosforylowanego cyklinozależnego inhibitora kinazy 1B ( CDKN1B , określanego również jako p27 lub KIP1) głównie w fazie S , G2 i początkowej części fazy M.
Degradacja p27 przez Skp2 wymaga dodatkowego białka CKS1B . Aby zapobiec przedwczesnej degradacji p27, poziomy Skp2 są utrzymywane na niskim poziomie we wczesnej i środkowej fazie G1 z powodu ligazy ubikwitynowej APC/C Cdh1 , która pośredniczy we wszechobecności Skp2.
Fosforylacja Ser64 i, w mniejszym stopniu, Ser72 z Skp2 przyczynia się do stabilizacji Skp2 poprzez zapobieganie jego asocjacji z APC/C Cdh1 ; jednakże fosforylacja Skp2 na tych resztach jest zbędna dla jej lokalizacji subkomórkowej i składania Skp2 w aktywną ligazę ubikwitynową SCF.
Rola w regulacji cyklu komórkowego
Postęp w cyklu komórkowym jest ściśle regulowany przez kinazy zależne od cyklin (CDK) oraz ich interakcje z cyklinami i inhibitorami CDK (CKI). Względne ilości tych sygnałów oscylują podczas każdego etapu cyklu komórkowego z powodu okresowej proteolizy; system ubikwityna-proteasom pośredniczy w degradacji tych mitotycznych białek regulatorowych, kontrolując ich stężenia wewnątrzkomórkowe. Te i inne białka są rozpoznawane i degradowane przez proteasom w wyniku sekwencyjnego działania trzech enzymów: E1 ( enzym aktywujący ubikwitynę ), jednego z wielu E2 ( enzym sprzęgający ubikwitynę ) i jednego z wielu Ligaza ubikwitynowa E3 . Specyficzność ubikwitynacji zapewniają ligazy E3; te ligazy fizycznie oddziałują z docelowymi substratami. Skp2 jest składnikiem rekrutującym substrat kompleksu SCFSkp2, który celuje w elementy kontroli cyklu komórkowego, takie jak p27 i p21. Tutaj SKP2 jest zaangażowany w podwójne pętle ujemnego sprzężenia zwrotnego zarówno z p21, jak i p27, które kontrolują wejście cyklu komórkowego i przejście G1 / S.
Znaczenie kliniczne
jest uznanym protoonkogenem przyczynowo zaangażowanym w patogenezę chłoniaków . Jednym z najbardziej krytycznych inhibitorów CDK biorących udział w patogenezie raka jest p27Kip1, który bierze udział przede wszystkim w hamowaniu kompleksów cykliny E-CDK2 (i w mniejszym stopniu kompleksów cykliny D-CDK4). Poziomy p27Kip1 (podobnie jak wszystkich innych CKI) rosną i spadają w komórkach, gdy wychodzą lub ponownie wchodzą w cykl komórkowy, poziomy te nie są modulowane na poziomie transkrypcji, ale przez działania kompleksu SCFSkp2 w rozpoznawaniu p27Kip1 i oznaczaniu go do zniszczenia w systemie proteasomu. Wykazano, że gdy komórki wchodzą do G 0 Faza redukująca poziom Skp2 wyjaśnia wzrost p27Kip1, tworząc pozorną odwrotną zależność między Skp2 i p27Kip1. Zgromadzono solidne dowody, które zdecydowanie sugerują, że Skp2 odgrywa ważną rolę w raku, a także bierze udział w lekooporności związanej z rakiem.
nadekspresja
Nadekspresję Skp2 często obserwuje się w progresji i przerzutach raka u ludzi, a dowody sugerują, że Skp2 odgrywa protoonkogenną rolę zarówno in vitro, jak i in vivo. Nadekspresję Skp2 obserwowano w: chłoniakach, raku prostaty, czerniaku, raku nosowo-gardłowym, raku trzustki i rakach piersi. Dodatkowo nadekspresja Skp2 jest skorelowana ze złym rokowaniem w raku piersi. Jak można się było spodziewać, nadekspresja Skp2 promuje wzrost i nowotworzenie w modelu heteroprzeszczepu guza. Rozszerzając ten fakt, inaktywacja Skp2 głęboko ogranicza rozwój raka, wyzwalając masową odpowiedź na starzenie komórkowe i / lub apoptozę, co zaskakująco obserwuje się tylko w warunkach onkogennych in vivo. Ta odpowiedź jest wyzwalana w sposób niezależny od p19Arf/p53, ale zależny od p27.
Używając mysiego modelu z nokautem Skp2, wiele grup wykazało, że Skp2 jest wymagany do rozwoju raka w różnych warunkach promocji nowotworu, w tym inaktywacji PTEN, ARF, pRB, jak również nadekspresji Her2/Neu.
Podejścia genetyczne wykazały, że niedobór Skp2 hamuje rozwój raka w wielu modelach myszy poprzez indukowanie starzenia się komórek niezależnego od p53 i blokowanie tlenowej glikolizy za pośrednictwem Akt. Aktywacja Akt przez Skp2 jest związana z tlenową glikolizą, ponieważ niedobór Skp2 upośledza aktywację Akt, ekspresję Glut1 i wychwyt glukozy, promując w ten sposób rozwój raka.
Potencjalne zastosowanie jako cel kliniczny
Skp2 cieszy się dużym zainteresowaniem jako nowy i atrakcyjny cel dla rozwoju terapeutycznego raka, ponieważ zakłócenie kompleksu SCF spowoduje zwiększenie poziomów p27, co zahamuje nieprawidłową proliferację komórkową. Chociaż Skp2 jest enzymem, jego funkcja wymaga złożenia innych członków kompleksu SCF. Ponieważ Skp2 jest składnikiem kompleksu SCF ograniczającym szybkość, skuteczne inhibitory powinny koncentrować się na interfejsach Skp2 z innymi członkami kompleksu SCF, co jest znacznie trudniejsze niż tradycyjne hamowanie enzymów. Małocząsteczkowe inhibitory miejsca wiązania między Skp2 a jego substratem p27 zostały odkryte, a te inhibitory indukują akumulację p27 w sposób zależny od Skp2 i promują zatrzymanie cyklu komórkowego. Innym niedawnym odkryciem były inhibitory interfejsu Skp1 / Skp2, które spowodowały: przywrócenie poziomów p27, zahamowanie przeżycia, wywołanie starzenia niezależnego od p53, wykazanie silnej aktywności przeciwnowotworowej w wielu modelach zwierzęcych, a także stwierdzono, że wpływają na glikolizę za pośrednictwem Akt. Skp2 jest potencjalnym celem dla pten .
Interakcje
Wykazano, że SKP2 wchodzi w interakcje z:
|
Galeria WP
| |
|---|---|
|
