SMC1A

SMC1A
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, CDLS2, DXS423E, SB1.8, SMC1, SMC1L1, SMC1alpha, SMCB, konserwacja strukturalna chromosomów 1A, EIEE85, DEE85
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Strukturalne utrzymanie chromosomów Białko 1A ( SMC1A ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen SMC1A . SMC1A jest podjednostką kohezyny , który pośredniczy w kohezji chromatyd siostrzanych , rekombinacji homologicznej i zapętlaniu DNA . W komórkach somatycznych kohezyna jest utworzona z SMC1A, SMC3 , RAD21 i SA1 lub SA2 , podczas gdy w mejozie kohezyna jest utworzona z SMC3, SMC1B , REC8 i SA3 .

SMC1A jest członkiem rodziny białek SMC . Członkowie tej rodziny są kluczowymi regulatorami naprawy DNA, kondensacji chromosomów i segregacji chromosomów od bakterii do ludzi.

Struktura

Struktura interfejsu między SMC3 (niebieski) a SMC1 (zielony) (PDB 2WD5) u myszy (Kurze et al. 2009)
Struktura interfejsu między SMC1 (niebieski) a RAD21 (zielony) (PDB 1W1W) z pączkujących drożdży (Haering et al. 2004)

Organizacja domen białek SMC jest wysoce konserwatywna i składa się z N-końcowego motywu Walkera A , zwiniętej cewki, „zawiasu”, zwiniętej cewki i C-końcowego motywu Walkera B. Białko składa się z powrotem na siebie, tworząc cząsteczkę w kształcie pręta z heterodimeryzacyjną domeną „zawiasową” na jednym końcu i ATPazą typu ABC „głowa” z drugiej strony. Te kuliste domeny są oddzielone przez ~ 50 nm przeciwrównoległej spiralnej cewki. SMC3 i SMC1 wiążą się poprzez swoje domeny zawiasowe, tworząc heterodimery w kształcie litery V. Domena N-końcowa RAD21 wiąże się ze zwiniętą cewką SMC3 tuż nad domeną głowy, podczas gdy domena C-końcowa RAD21 wiąże się z domeną głowy SMC1. To wiązanie od końca do końca trimeru SMC3-SMC1-RAD21 tworzy zamknięty pierścień, w którym można uwięzić DNA.

Funkcjonować

Oprócz uwięzienia DNA w celu zapewnienia właściwej segregacji chromosomów podczas cyklu komórkowego, SMC1A, jako składnik kohezyny, przyczynia się do ułatwiania kontaktów między chromatydami, pośrednicząc w interakcjach odległych elementów i do tworzenia domen chromosomowych zwanych domenami topologicznie asocjacyjnymi (TAD). Zaproponowano, że kohezyna promuje interakcję między wzmacniaczami i promotorami w regulacji regulacji transkrypcji genów. Usunięcie kohezyny wyzwala nieprawidłową topologię TAD, ponieważ pętle obejmujące wiele przedziałów przedziałów prowadzą do mieszania się loci w różnych przedziałach. W konsekwencji utrata pętli powoduje rozregulowanie ekspresji genów. SMC1A odgrywa również rolę w tworzeniu biegunów wrzeciona. W rzeczywistości, w połączeniu z SMC3, jest rekrutowany do mitotycznych biegunów wrzeciona poprzez interakcję z RAE1. Rozregulowanie SMC1A (zarówno regulacja w dół, jak iw górę) powoduje nieprawidłowe wrzeciona wielobiegunowe, co sugeruje, że kohezyna działałaby w celu utrzymywania mikrotubul na biegunie wrzeciona. Właściwa kohezja chromatyd siostrzanych jest warunkiem prawidłowej segregacji chromosomów podczas podziału komórki. Spójność _ kompleks wielobiałkowy jest wymagany do spójności chromatyd siostrzanych. Kompleks ten składa się częściowo z dwóch strukturalnych białek podtrzymujących chromosomy (SMC), SMC3 i SMC1L2 lub białka kodowanego przez ten gen. Większość kompleksów kohezyny dysocjuje od chromosomów przed mitozą, chociaż te kompleksy na kinetochorze pozostają. Dlatego uważa się, że kodowane białko jest ważną częścią funkcjonalnych kinetochorów. Ponadto białko to oddziałuje z BRCA1 i jest fosforylowane przez ATM , co wskazuje na potencjalną rolę tego białka w naprawie DNA . Ten gen, który należy do rodziny genów SMC, znajduje się w obszarze chromosomu X , który wymyka się inaktywacji X.

Znaczenie kliniczne

Zespół Cornelii de Lange

Zespół Cornelii de Lange (CdLS) jest rzadkim zaburzeniem genetycznym, które objawia się różnymi nieprawidłowościami klinicznymi, w tym cechami dysmorficznymi , znacznym opóźnieniem wzrostu, globalnym opóźnieniem rozwoju i niepełnosprawnością intelektualną . Częstotliwość waha się od 1:10 000 do 1:30 000 żywych urodzeń bez różnic między grupami etnicznymi. SMC1A jest jednym z pięciu genów zaangażowanych w CdLS. Patogenne warianty w SMC1A , zmiany sensu i małe delecje w ramce, są związane z CdLS. SMC1A warianty, które zachowują ramkę ich zakodowanych białek, są związane z łagodniejszymi fenotypami CdLS z umiarkowaną niepełnosprawnością neurokognitywną i niedostatkiem głównych defektów strukturalnych. Fenotyp SMC1A jest cięższy niż fenotyp zmutowanych samic. Ponieważ SMC1A wymyka się inaktywacji X, postawiono hipotezę, że mechanizm u dotkniętych chorobą kobiet jest dominującym negatywnym efektem zmutowanego białka.

Niestabilność genomu i rak

SMC1A bierze również udział w naprawie DNA. Obniżenie poziomu SMC1A powoduje niestabilność genomu, a komórki CdLS niosące warianty SMC1A wykazują wysoki poziom aberracji chromosomowych. Ponadto SMC1A jest fosforylowana na resztach Ser957 i Ser966 przez kinazy treoninowo-serynowe ATM i ATR po uszkodzeniu DNA wywołanym obróbką chemiczną lub promieniowaniem jonizującym. Postawiono hipotezę, że gen podatności na raka piersi typu 1 (BRCA1) współpracuje w fosforylacji SMC1A, która jest wymagana do aktywacji punktu kontrolnego fazy S, umożliwiającego zablokowanie cyklu komórkowego i naprawę DNA. SMC1A warianty zidentyfikowano w raku krwi, mózgu, pęcherza moczowego i okrężnicy. SMC1A odgrywa kluczową rolę w nowotworze jelita grubego. Rzeczywiście, tkanka jelita grubego nabywa dodatkowe kopie SMC1A podczas rozwoju raka, a jego ekspresja jest znacznie silniejsza w rakach niż w normalnej błonie śluzowej i wczesnym gruczolaku. Wreszcie uważa się, że regulacja w górę SMC1A jest predyktorem złego rokowania w raku jelita grubego.

Notatki

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SMC1A&oldid=1116592816 ”