Syndekan

Syndekan
PDB 1ejq EBI.jpg
Struktura roztworu całej domeny cytoplazmatycznej Syndekanu-4 w obecności 4,5-bisfosforanu fosfatydyloinozytolu.
Identyfikatory
Symbol Syndekan
Pfam PF01034
InterPro IPR001050
PROZYTA PDOC00745
SCOP2 1ejp / ZAKRES / SUPFAM
Nadrodzina OPM 535
Białko OPM 6th
Błona 18
Dostępne struktury białek:
Pfam   konstrukcje / ECOD  
WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj
Suma WPB podsumowanie struktury

Syndekany to białka pojedynczej domeny transbłonowej , o których uważa się, że działają jako koreceptory, zwłaszcza dla receptorów sprzężonych z białkiem G. Mówiąc dokładniej, te białka rdzeniowe zawierają od trzech do pięciu siarczanu heparanu i siarczanu chondroityny , tj. są proteoglikanami , które umożliwiają interakcję z wieloma różnymi ligandami, w tym czynnikami wzrostu fibroblastów , czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego , transformującym czynnikiem wzrostu beta, fibronektyną i antytrombina -1. Interakcje między fibronektyną a niektórymi syndekanami mogą być modulowane przez białko macierzy zewnątrzkomórkowej, tenascynę C.

Członkowie rodziny i struktura

Rodzina białek syndekanu ma czterech członków. Syndekany 1 i 3 oraz syndekany 2 i 4 , tworzące oddzielne podrodziny, powstały w wyniku duplikacji genów i rozbieżnej ewolucji z pojedynczego genu przodka. Numery syndekanu odzwierciedlają kolejność klonowania cDNA każdego członka rodziny . Wszystkie syndekany mają N-końcowy peptyd sygnałowy , ektodomenę , pojedynczą hydrofobową domenę przezbłonową i krótki C-końcowy cytoplazmatyczna . Wszystkie syndekany są zakotwiczone w błonie komórkowej przez hydrofobową domenę transbłonową o długości 24-25 aminokwasów, w przeciwieństwie do innego rodzaju proteoglikanów powierzchniowych komórki , które przyłączają się do błony komórkowej za pomocą wiązania glikozylo-fosfatydylo-inozytolu. Najbardziej oczywiste różnice między syndekanami obejmują (wraz z różnicami w rozmieszczeniu) podklasyfikację rodziny w zależności od istnienia miejsc wiązania GAG albo na obu końcach ektodomeny (syndekan-1 i -3), albo tylko w dystalnej części ( syndekan -2 i -4 ) i stosunkowo długi obszar bogaty w Thr-Ser-Pro w środku ektodomeny syndekanu-3. Ektodomeny wykazują najmniejszą konserwację sekwencji aminokwasów , nie więcej niż 10–20%; przeciwnie, domeny transbłonowe i cytoplazmatyczne mają około 60–70% identyczności sekwencji aminokwasów. Domeny transbłonowe zawierają niezwykły motyw sekwencji alanina/glicyna , podczas gdy domena cytoplazmatyczna zasadniczo składa się z dwóch regionów konserwatywnej sekwencji aminokwasów (C1 i C2), oddzielonych centralną zmienną sekwencją aminokwasów, która jest odrębna dla każdego członka rodziny ( V).

W komórkach ssaków syndekany są wyrażane przez unikalne geny zlokalizowane na różnych chromosomach. Jest to ogólny brak dowodów na alternatywny splicing w genach syndekanu. Wszyscy członkowie rodziny syndekanów mają 5 eksonów. Różnicę wielkości syndekanów przypisuje się zmiennej długości egzonu 3, który koduje domenę rozdzielającą [1, 14]. U ludzi długość aminokwasów syndekanu 1, 2, 3 i 4 wynosi odpowiednio 310, 201, 346 i 198. Łańcuchy glikozaminoglikanów, należące do grupy siarczanów heparanu, są ważnym składnikiem syndekanu i odpowiadają za różnorodny zestaw funkcji syndekanu. Dodanie glikozaminoglikanów do syndekanu jest kontrolowane przez serię zdarzeń potranslacyjnych. Preferowanym miejscem dodawania glikozaminoglikanów jest reszta seryny, a następnie reszta glicyny, gdzie łącznik jest przyłączony do wydłużania glikozaminoglikanów przez α-N-acetyloglukozaminylotransferazę I [1]. Łącznik składa się z czterech sacharydów, z których pierwszym jest ksyloza, która jest niezwykłym cukrem w wyjątkowym miejscu, przyłączonym do seryny rdzenia białkowego, a za nią kolejno dwie galaktozy i kwas β-D-glukuronowy [1, 12].

Wyrażenie

Syndekany ulegają ekspresji na powierzchni komórki w sposób specyficzny dla komórki. Na przykład w komórkach i tkankach myszy syndekan 1 ulega silnej ekspresji w komórkach fibroblastycznych i nabłonkowych. Jest szczególnie bogaty w keratynocyty, a niski w komórki śródbłonka i neuronów. Tkanki te obejmują skórę, wątrobę, nerki i płuca. Syndekan 2 ulega silnej ekspresji w komórkach śródbłonka, neuronów i fibroblastów, podczas gdy ma niski poziom ekspresji w komórkach nabłonka. Jest specyficzny dla tkanek takich jak wątroba, śródbłonek i fibroblasty. Syndekan 3 ulega silnej ekspresji w komórkach nerwowych, ale ma niską lub niewykrywalną ilość w komórkach nabłonkowych. W tkankach jest specyficzny dla mózgu i wyrażany na niskim poziomie w wątrobie, nerkach, płucach i jelicie cienkim. Syndekan 4 ulega silnej ekspresji w komórkach nabłonkowych i fibroblastycznych, ale ma niski poziom ekspresji w komórkach nerwowych i śródbłonkowych. W tkankach ulega preferencyjnej ekspresji w wątrobie i płucach [11].

Funkcje

Funkcjonalność syndekanu jest zapewniona przez glikozaminoglikany, które pomagają w interakcji z różnymi pozakomórkowymi ligandami. W zależności od lokalizacji komórkowej syndekanu, glikozaminoglikany mają różne struktury, aby dostosować się do potrzeb funkcjonalnych regionu. Wiadomo, że syndekany tworzą homologiczne oligomery, które mogą być ważne dla ich funkcji.

Funkcje syndekanu można podzielić na cztery sposoby. Pierwszym z nich jest aktywacja receptora czynnika wzrostu. Glikozaminoglikany przyłączone do syndekanu pomagają wiązać różne czynniki wzrostu w celu aktywacji ważnych mechanizmów sygnalizacji komórkowej. Czynniki wzrostu takie jak FGF2 , HGF , EGF, VEGF, neureguliny i inne wchodzą w interakcje z syndekanami [1, 2, 8]. Na przykład w miejscu uszkodzenia tkanki rozpuszczalne ektodomeny syndekanu-1 są rozszczepiane przez heparanazy, tworząc fragmenty podobne do heparyny, które aktywują bFGF [13]. Podczas gdy większość czynników wzrostu oddziałuje z syndekanami poprzez łańcuchy siarczanu heparanu, prosekrecyjny mitogen lakrytyna wymaga heparanazy zarówno do odsłonięcia, jak i utworzenia miejsca wiązania na N-końcu syndekanu 1.

Drugi to adhezja matrycy. Syndekany wiążą się ze strukturalnymi cząsteczkami macierzy pozakomórkowej, takimi jak kolageny I, III, V, fibronektyna, trombospondyna i tenascyna, zapewniając strukturalne wsparcie adhezji [1, 2].

Trzecią funkcją jest adhezja komórka-komórka. Dowody na rolę syndekanu w adhezji komórka-komórka pochodzą z linii komórkowej ludzkiego szpiczaka. Te komórki szpiczaka miały niedobór zdolności przylegania do siebie w macierzy agregacji za pośrednictwem rotacji. Ten niedobór przypisuje się brakowi ekspresji syndekanu 1. Syndekan 4 oddziałuje również z integryny w celu adhezji komórka-komórka [1, 2, 12].

Ostatnią rolą jest hamowanie i progresja nowotworu. Syndekany działają jako inhibitory nowotworów, zapobiegając proliferacji komórkowej linii komórek nowotworowych. Na przykład w linii komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego, S115, ektodomena syndekanu 1 hamuje wzrost komórek S115 bez wpływu na wzrost normalnych komórek nabłonkowych [7]. Jednak ekspresja syndekanu 1 odgrywa również rolę w progresji nowotworu w szpiczaku i innych nowotworach [5, 6, 9, 15]. Wiąże się z wewnątrzkomórkowym cytoszkieletem aktynowym i pomaga w utrzymaniu prawidłowej morfologii warstwy nabłonka

domeny białkowe

Białka syndekanu mogą zawierać następujące domeny białkowe,

  • Sekwencja sygnałowa;
  • Domena zewnątrzkomórkowa (ektodomena) o zmiennej długości, której sekwencja nie jest konserwowana ewolucyjnie w różnych formach syndekanów. Ektodomena zawiera miejsca przyłączenia łańcuchów bocznych glikozoaminoglikanu siarczanu heparanu;
  • Region transbłonowy;
  • Wysoce konserwatywna domena cytoplazmatyczna zawierająca około 30 do 35 reszt, która może wchodzić w interakcje z białkami cytoszkieletu.

Znaczenie kliniczne

Endometrioza

Syndekan-4 jest regulowany w górę w endometriozie , a hamowanie syndekanu-4 w ludzkich komórkach endometrialnych powoduje zmniejszenie inwazyjnego wzrostu in vitro i zmiany w ekspresji metaloproteinazy macierzy .

Zapalenie kości i stawów

Syndekan-4 jest regulowany w górę w chorobie zwyrodnieniowej stawów , a hamowanie syndekanu-4 zmniejsza niszczenie chrząstki w mysich modelach OA.

Regulacja metabolizmu i skład ciała

Homolog Drosophila dSdc i ludzki SDC4 są zaangażowane w homeostazę energii.

Szpiczak mnogi

Syndecan1 jest regulowany w górę w szpiczaku mnogim . Wysokie poziomy złuszczonego syndekanu1 w surowicy pacjenta zazwyczaj są skorelowane ze złym rokowaniem.

Syndekan 1 jest najlepiej przebadanym ze wszystkich syndekanów w badaniach nad rakiem. Wiele badań wykazało, że syndekan 1 odgrywa ważną rolę w progresji raka, a także może być stosowany jako biomarker raka. Na przykład ekspresja syndekanu 1 jest wyższa w szpiku kostnym pacjentów cierpiących na szpiczaka mnogiego [9]. W jednym opublikowanym badaniu komórki wykazujące ekspresję rozpuszczalnej ektodomeny syndekanu 1 promowały wzrost i przerzuty guzów limfatycznych B w większym stopniu niż komórki posiadające powierzchnię syndekanu 1 lub pozbawione ekspresji syndekanu 1 [16]. Podobnie ekspresję syndekanu 1 powiązano z niskim zróżnicowaniem w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi [15].

Syndekan 1 został również powiązany z progresją raka poprzez pośredniczenie w działaniu czynników wzrostu w komórkach. Na przykład ekspresja syndekanu 1 jest zwiększona w przewodowych rakach piersi i jest związana z czynnikami angiogenezy i limfangiogenezy [5]. Badania przeprowadzone na pacjentkach cierpiących na raka endometrium wykazały, że pacjentki te mają zwiększoną ekspresję syndekanu 1, a także, że ekspresja tego białka pozytywnie reguluje rozrost endometrium, który może prowadzić do raka endometrium [6].

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Syndecan&oldid=1045534141 ”