Wirus Modoc

Wirus Modoc
	Mysz jelenia, znany żywiciel
klasyfikacji wirusów Modoc
(nierankingowe):	Wirus
królestwo :	Rybowiria
Królestwo:	Orthornawirusy
Gromada:	Kitrinoviricota
Klasa:	Flasuviricetes
Zamówienie:	amarillowirusy
Rodzina:	Flaviviridae
Rodzaj:	Flawiwirus
Gatunek:	Wirus Modoc

Wirus Modoc ( MODV ) jest flawiwirusem związanym z gryzoniami . Mały i otoczony otoczką MODV zawiera dodatni jednoniciowy RNA . Taksonomicznie MODV należy do Flavivirus i rodziny Flaviviridae . Rodzaj Flavivirus obejmuje prawie 80 wirusów, zarówno przenoszonych przez wektory, jak i nieznanych gatunków wektorów (NKV). Znane wirusy przenoszone przez wektory flawiwirusów obejmują wirusa dengi , wirusa żółtej febry , wirusa kleszczowego zapalenia mózgu i wirusa Zachodniego Nilu .

W 1958 roku po raz pierwszy wyizolowano MODV z tkanki gruczołu sutkowego myszy białonogiej ( Peromyscus maniculatus ) schwytanej w hrabstwie Modoc w Kalifornii. Od pierwszej izolacji MODV został również wyizolowany od myszy jelenia w Oregonie, Kolorado i Montanie. Istnieją inne antygenetycznie i genetycznie spokrewnione wirusy, które również nie mają znanego wektora, takie jak wirus Jutiapa, wirus Cowbone Ridge, wirus Sal Vieja i wirus San Perlita. Niewiele wiadomo również o tych wirusach.

Struktura

Wirus MODV ma wielkość cząstek około 45 nm, co jest porównywalne z cząstkami innych flawiwirusów o średnicy około 40-60 nm. Dojrzały flawiwirus ma kulisty kształt i zawiera wiele kopii trzech białek strukturalnych (C, M i E), dwuwarstwę błonową pochodzącą od gospodarza i pojedynczą kopię genomu RNA o dodatniej czułości, składającego się z około 11 000 nukleotydów. Pierwszą strukturę flawiwirusa, wirusa dengi , określono za pomocą mikroskopii krioelektronowej i mapy gęstości elektronowej dopasowanej do znanej struktury glikoproteiny E (ryc. 1).

Ryc. 1. Trójwymiarowa rekonstrukcja mikroskopowa krioelektronowa wirusa dengi

Genom

Flawiwirusy mają dodatnie (+) genomy ssRNA o wielkości około 11 kb. Genom MODV ma długość 10 600 nukleotydów z pojedynczą otwartą ramką odczytu rozciągającą się od 110 do 10 234 nukleotydów, kodującą 3374 aminokwasy. ORF ma kolejność genów C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5, która jest zgodna z flawiwirusami przenoszonymi przez komary i kleszcze (ryc. 2).

Ryc. 2. Organizacja genomu flawiwirusa

Cykl replikacji

Podobnie jak większość pozytywnych (+) wirusów ssRNA, flawiwirusy wytwarzają struktury podobne do organelli w retikulum endoplazmatycznym (ER) organizmu gospodarza w celu replikacji. Ponieważ ER bierze udział w biogenezie de novo niektórych organelli komórkowych, wirusy wykorzystują miejsce replikacji, aby przejąć niektóre funkcje organelli dla własnego cyklu replikacji. Replikacja genomu wirusa w ER zachodzi w strukturach zwanych organellami replikacji wirusa. Organelle obejmują dwie odrębne subdomeny, pakiety pęcherzyków (VP) i skręcone błony (CM). Miejsce replikacji genomu wirusa znajduje się w pakietach pęcherzyków, które są skupiskami małych przedziałów pęcherzyków. Funkcja CM jest stosunkowo nieznana, ale opisano je jako amorficzne struktury o dużej gęstości elektronów w pobliżu VP. Duży pojedynczy polipeptyd kodowany przez genom jest przetwarzany w błonie ER przez gospodarza lub wirusa proteazy . Duży polipeptyd jest podzielony na trzy białka strukturalne (kapsyd, prM i E) oraz grupę białek niestrukturalnych (NS1-NS5). Wirusowy genomowy RNA tworzy kompleks nukleokapsydu z białkiem kapsydu, który pomaga w pakowaniu genomu w dojrzałe cząsteczki wirusa. Białka prM i E są uważane za istotne składniki cząsteczki wirusa i mogą nawet tworzyć kuliste cząstki wirusa. Dokładne funkcje białek NS są stosunkowo nieznane, jednak zakłada się, że odgrywają one rolę w tworzeniu organelli replikacyjnych cząstek wirusa. Białko NS1 ma dużą ektodomenę, która, jak się uważa, bierze udział w deformacji błony ER od strony światła. Białko NS2B, białko transbłonowe, oddziałuje bezpośrednio z NS3, które jest rozpuszczalnym białkiem zakotwiczonym w błonie. z jego proteazy i aktywność helikazy RNA , białko NS3 bierze udział w przetwarzaniu poliprotein wirusowych i replikacji wirusowego RNA. NS5 odgrywa rolę w replikacji wirusowego genomowego RNA i tworzeniu struktury czapeczki 5' do translacji białek z aktywnością RNA i polimerazy RNA (RdRp) oraz aktywnością metylotransferazy. Koniec 5' posiada czapeczkę typu I (m7GpppAmp), której nie widać w wirusach innych rodzajów. Białka N2SA, NS4A i NS4B są białkami zintegrowanymi z błoną, ale nie mają wyraźnej funkcji.

Koło życia

Wejście do celi

Zakłada się, że aby dostać się do komórki, wirus MODV atakuje komórkę, wykonując kroki podobne do rodziny Flavivirus . Poprzez endocytozę wirus dostaje się do komórki gospodarza, a następnie uwalnia swój pozytywny (+) genom ssRNA do cytoplazmy poprzez fuzję błonową.

Replikacja i transkrypcja

Genom MDOV koduje pojedynczą ORF, która jest przetwarzana zarówno przez proteazy komórkowe, jak i wirusowe, tworząc trzy białka strukturalne i co najmniej siedem białek niestrukturalnych.

Po obu stronach ORF obecne są nieulegające translacji regiony (UTR) i fałdują się w złożone struktury pnia-pętli wymagane do replikacji. 5' UTR składa się ze 109 nukleotydów, a 3' UTR składa się z 366 nukleotydów. Porównując MODV z 20 innymi flawiwirusami, pojawiło się kilka regionów o wysokim podobieństwie sekwencji. Regiony odpowiadały funkcjonalnie ważnym domenom i zachowanym miejscom cięcia proteolitycznego przez proteazy wirusowe i komórkowe. Transkrypcja MDOV przebiega zgodnie z modelem pozytywnej (+) nici RNA. ^{[ potrzebne źródło ]}

Montaż i wydanie

Uważa się, że szorstka retikulum endoplazmatyczne jest miejscem gromadzenia się wirusa. Po replikacji genomu nowo zsyntetyzowany RNA oddziałuje z kapsydem i pączkuje do światła ER wraz z niedojrzałymi białkami prM i E, które dojrzewają w aparacie Golgiego i endosomach . Na przykład białko prM jest cięte przez furynę lub furynopodobną proteazę komórkową w celu wytworzenia dojrzałych wirionów. Wirion przemieszcza się przez cytoplazmę, dopóki nie zostanie uwolniony z komórki poprzez egzocytozę .

Transmisja i tropizm

Ponieważ żaden wektor nie został zidentyfikowany dla MODV, dokładna transmisja trybu nie jest znana. Jednak badany szczep terenowy MODV wykazał uporczywe zakażenie wirusem płuc myszy jeleniowatych, które może być przenoszone poziomo poprzez bliski, długotrwały kontakt zakażonych i podatnych osobników. Bezpośredni kontakt (tj. wydzieliny śliny) lub kontakt pośredni (tj. przedmioty, aerozole i mocz) może umożliwić rozprzestrzenianie się wirusa. Gniazda gryzoni w okresie zimowym stwarzają warunki do poziomego przenoszenia wirusów. Ponadto transmisja przypuszczalnie zachodzi poziomo, ponieważ próby zarażenia kleszczy i komarów jako hodowane linie komórkowe lub in vivo zakończyły się niepowodzeniem. Inne badania sugerują, że kanibalizm nie odgrywa bezpośredniej roli w przenoszeniu wirusów, ale możliwość przenoszenia drogą płciową nie została jeszcze zbadana.

Molekularne determinanty transmisji są nieznane, ale porównanie konserwowanych różnic w sekwencjach między dwiema grupami sugeruje, że przenoszona przez wektor konserwowana sekwencja pentanukleotydowa (CPS) ani region zmienny (VR) konserwowanych sekwencji nie są wymagane do przenoszenia przez wektor.

Przejściowa wiremia u myszy jeleniowatych ( Peromyscus maniculatus ) spowodowała mierzalne wytwarzanie mian przeciwciał i wykazywała trwałość w płucach. Podczas gdy myszy jelenie są akceptowane jako główny organizm żywicielski, obecność przeciwciał u wiewiórek ( Tamias minimus ) i wiewiórek rudych ( Tamias-ciurus hudsonicus ) sugeruje, że wirus ma wielu gospodarzy. Transmisja wirusa u wiewiórek i wiewiórek rudych była skuteczniejsza niż u myszy jeleniowatych, co może wynikać z różnicy w wydalaniu wirusa w warunkach eksperymentalnych i terenowych. Warunki polowe mogą powodować większy stres z powodu niskich temperatur i niedoborów żywności.

Choroby towarzyszące

Antygen wirusa Modoc w rdzeniu kręgowym i mózgu

Wirus związany z gryzoniami, MODV, może potencjalnie powodować choroby u ludzi, podobnie jak inne flawiwirusy. Ustalono, że MODV był wirusem odpowiedzialnym za przypadek aseptycznego zapalenia opon mózgowych , kiedy wirus został po raz pierwszy odkryty w Kalifornii.

Zwykle flawiwirusy powodują zapalenie mózgu u organizmów gospodarzy. MODV powoduje zapalenie mózgu podobne do flawiwirusa w SCID ( ciężki złożony niedobór odporności). ) myszy i chomików z cechami histopatologicznymi przypominającymi flawiwirusowe zapalenie mózgu u człowieka. Badania sugerują, że białka otoczki (E) kodowane przez genom mogą odgrywać dominującą rolę jako wyznacznik neurowirulencji flawiwirusa. Wykazano, że pojedyncza substytucja aminokwasu ma duży wpływ na neurowirulencję. Mechanizmy i uwarunkowania zaangażowane w neuroinwazyjność Flavivirus pozostają nieznane. Jednak dowody sugerują, że neuroinwazyjność zależy całkowicie od białek otoczki E i prM (przedbłonowej)

W badaniu oceniającym wpływ MODV na chomiki obserwowano ciężkie zapalenie mózgu, obustronne porażenie kończyn tylnych i całkowite porażenie z nienaruszonym odruchem rogówkowym. Zapalenie mózgu wywołane przez MODV u chomików charakteryzowało się przemieszczaniem monocytów i limfocytów do kory mózgowej i opuszki węchowej , powodując masowe zniszczenie struktury tkanki. U wszystkich chomików, które przeżyły, przeciwciała IgM i HI na MODV były obecne we krwi po zakażeniu podskórnym. Spośród wszystkich zakażonych chomików nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian mikroskopowych w wątrobie, śledzionie, płucach i sercu. Odnotowano natomiast rzadkie ogniskowe zapalenie wrotne wątroby oraz łagodny odczynowy przerost limfatyczny śledziony. Podczas wczesnej infekcji obserwowano znaczne zmiany patologiczne w mózgu i rdzeniu kręgowym. Podczas wczesnej infekcji zmiany w rdzeniu kręgowym były poważniejsze niż obserwowane w mózgu. U myszy z prawidłową odpornością MODV powoduje 100% zachorowalności i śmiertelności, gdy wirus został zaszczepiony bezpośrednio do mózgu. Alternatywnie, po zaszczepieniu drogą donosową obserwowano 50% zachorowalności i śmiertelności

Zakaźny MODV wyizolowano również z tkanki nerki przez co najmniej osiem miesięcy po zakażeniu, w szczególności z nabłonka kanalików nerkowych. Pomimo obecności przeciwciał zakażone chomiki wydalały wirusy z moczem przez okres do czterech miesięcy. Ze względu na wydalanie wirusa z moczem istnieje potencjalne zastosowanie analizy moczu do monitorowania skuteczności terapii replikacji wirusa poprzez monitorowanie wirusowego RNA w moczu za pomocą ilościowych testów RT - PCR

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^hi ^j ^; Adams, A. Paige Travassos da Rosa, Amelia PA; Nunes, Marcio R.; Xiao, Shu-Yuan; Tesh, Robert B. (marzec 2013). „Patogeneza wirusa Modoc (Flaviviridae; Flavivirus) u trwale zakażonych chomików” . American Journal of Tropical Medicine and Hygiene . 88 (3): 455–460. doi : 10.4269/ajtmh.12-0110 . ISSN 1476-1645 . PMC 3592524 . PMID 23358636 .
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Charlier, Nathalie; Molenkamp, Richard; Leyssen, Pieter; Paeshuyse Jan; Drosten, chrześcijanin; Przesuwanie, Marcus; De Clercq, Erik; Bredenbeek, Peter J.; Neyts, Johan (lipiec 2004). „Wymiana białek otoczki wirusa żółtej gorączki na białka prM i E wirusa Modoc daje chimeryczny wirus, który jest neuroinwazyjny u myszy SCID” . Dziennik wirusologii . 78 (14): 7418–7426. doi : 10.1128/JVI.78.14.7418-7426.2004 . ISSN 0022-538X . PMC434118 . _ PMID 15220415 .
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^hi ^j ^k ^Leyssen , Pieter; Charlier, Nathalie; Lemey, Philippe; Billoir, Frédérique; Vandamme, Anne-Mieke; De Clercq, Erik; de Lamballerie, Ksawery; Neyts, Johan (2002-02-01). „Pełna sekwencja genomu, przypisanie taksonomiczne i analiza porównawcza nieulegających translacji regionów wirusa Modoc, flawiwirusa bez znanego wektora” . Wirusologia . 293 (1): 125–140. doi : 10.1006/viro.2001.1241 . ISSN 0042-6822 . PMID 11853406 .
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Tumban, Ebenezer; Maes, Nyree E.; Schirtzinger, Erin E.; Młody, Katherine I .; Hanson, Christopher T.; Whitehead, Stephen S.; Hanley, Kathryn A. (kwiecień 2013). „Zastąpienie konserwatywnych lub zmiennych sekwencji wirusa dengi przenoszonego przez komary 3'UTR sekwencjami homologicznymi wirusa Modoc nie zmienia zakaźności komarów” . The Journal of General Virology . 94 (cz. 4): 783–788. doi : 10.1099/vir.0.046664-0 . ISSN 0022-1317 . PMC 3709684 . PMID 23255623 .
^ Zarnke, Randall L.; Yuill, Thomas M. (kwiecień 1985). „Wirus podobny do Modoc wyizolowany z myszy dzikich jeleni (Peromyscus maniculatus) w Albercie” . Journal of Wildlife Diseases . 21 (2): 94–99. doi : 10.7589/0090-3558-21.2.94 . ISSN 0090-3558 . PMID 2987550 .
^ ^a ^b ^c ^d ^e Leyssen, Pieter; Van Lommel, Alfons; Drosten, chrześcijanin; Schmitz, Herbert; De Clercq, Erik; Neyts, Johan (2001-01-05). „Nowy model do badania terapii infekcji flawiwirusowych przy użyciu wirusa Modoc” . Wirusologia . 279 (1): 27–37. doi : 10.1006/viro.2000.0723 . ISSN 0042-6822 . PMID 11145886 .
^ Jones, Christopher T.; Mam, Lixin; Burgner, John W.; Groesch, Teresa D.; Post, Carol B .; Kuhn, Richard J. (czerwiec 2003). „Kapsyd flawiwirusa jest dimerycznym białkiem alfa-helikalnym” . Dziennik wirusologii . 77 (12): 7143–7149. doi : 10.1128/JVI.77.12.7143-7149.2003 . ISSN 0022-538X . PMC 156156 . PMID 12768036 .
^ Kuhn, Richard J.; Zhang, Wei; Rossmann, Michael G.; Pletnev, Siergiej V.; Corver, Jeroen; Lenches, Edith; Jones, Christopher T.; Mukhopadhyay, Suchetana; Chipman, Paul R.; Strauss, Ellen G.; Baker, Timothy S. (2002-03-08). „Struktura wirusa dengi: implikacje dla organizacji, dojrzewania i fuzji flawiwirusa” . komórka . 108 (5): 717–725. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00660-8 . ISSN 0092-8674 . PMC 4152842 . PMID 11893341 .
^; ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^hi ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p Arakawa, Masashi Morita, Eiji (2019-05-11). „Biogeneza organelli replikacyjnych flawiwirusa w retikulum endoplazmatycznym: porównanie z innymi jednoniciowymi wirusami RNA o dodatniej czułości” . Międzynarodowy Dziennik Nauk Molekularnych . 20 (9): 2336. doi : 10.3390/ijms20092336 . ISSN 1422-0067 . PMC 6539296 . PMID 31083507 .
^ ^a ^b ^c ^d „Rodzaj: Flavivirus - Flaviviridae - Wirusy RNA o pozytywnym sensie” . Międzynarodowy Komitet Taksonomii Wirusów (ICTV) . Źródło 2019-12-14 .
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Fairbrother, A .; Yuill, TM (kwiecień 1987). „Eksperymentalna infekcja i przenoszenie poziome wirusa Modoc u myszy jeleniowatych (Peromyscus maniculatus)”. Journal of Wildlife Diseases . 23 (2): 179–185. doi : 10.7589/0090-3558-23.2.179 . ISSN 0090-3558 . PMID 3035240 .
^ ^ab ^Blitvich , Bradley J.; Firth, Andrew E. (21 czerwca 2017). „Przegląd flawiwirusów, które nie mają znanego wektora stawonogów” . Wirusy . 9 (6): 154. doi : 10.3390/v9060154 . ISSN 1999-4915 . PMC 5490829 . PMID 28635667 .

[:0-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^hi ^j ^; Adams, A. Paige Travassos da Rosa, Amelia PA; Nunes, Marcio R.; Xiao, Shu-Yuan; Tesh, Robert B. (marzec 2013). „Patogeneza wirusa Modoc (Flaviviridae; Flavivirus) u trwale zakażonych chomików” . American Journal of Tropical Medicine and Hygiene . 88 (3): 455–460. doi : 10.4269/ajtmh.12-0110 . ISSN 1476-1645 . PMC 3592524 . PMID 23358636 .

[:1-2] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Charlier, Nathalie; Molenkamp, Richard; Leyssen, Pieter; Paeshuyse Jan; Drosten, chrześcijanin; Przesuwanie, Marcus; De Clercq, Erik; Bredenbeek, Peter J.; Neyts, Johan (lipiec 2004). „Wymiana białek otoczki wirusa żółtej gorączki na białka prM i E wirusa Modoc daje chimeryczny wirus, który jest neuroinwazyjny u myszy SCID” . Dziennik wirusologii . 78 (14): 7418–7426. doi : 10.1128/JVI.78.14.7418-7426.2004 . ISSN 0022-538X . PMC434118 . _ PMID 15220415 .

[:2-3] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^hi ^j ^k ^Leyssen , Pieter; Charlier, Nathalie; Lemey, Philippe; Billoir, Frédérique; Vandamme, Anne-Mieke; De Clercq, Erik; de Lamballerie, Ksawery; Neyts, Johan (2002-02-01). „Pełna sekwencja genomu, przypisanie taksonomiczne i analiza porównawcza nieulegających translacji regionów wirusa Modoc, flawiwirusa bez znanego wektora” . Wirusologia . 293 (1): 125–140. doi : 10.1006/viro.2001.1241 . ISSN 0042-6822 . PMID 11853406 .

[:3-4] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Tumban, Ebenezer; Maes, Nyree E.; Schirtzinger, Erin E.; Młody, Katherine I .; Hanson, Christopher T.; Whitehead, Stephen S.; Hanley, Kathryn A. (kwiecień 2013). „Zastąpienie konserwatywnych lub zmiennych sekwencji wirusa dengi przenoszonego przez komary 3'UTR sekwencjami homologicznymi wirusa Modoc nie zmienia zakaźności komarów” . The Journal of General Virology . 94 (cz. 4): 783–788. doi : 10.1099/vir.0.046664-0 . ISSN 0022-1317 . PMC 3709684 . PMID 23255623 .

[5] Zarnke, Randall L.; Yuill, Thomas M. (kwiecień 1985). „Wirus podobny do Modoc wyizolowany z myszy dzikich jeleni (Peromyscus maniculatus) w Albercie” . Journal of Wildlife Diseases . 21 (2): 94–99. doi : 10.7589/0090-3558-21.2.94 . ISSN 0090-3558 . PMID 2987550 .

[:4-6] Leyssen, Pieter; Van Lommel, Alfons; Drosten, chrześcijanin; Schmitz, Herbert; De Clercq, Erik; Neyts, Johan (2001-01-05). „Nowy model do badania terapii infekcji flawiwirusowych przy użyciu wirusa Modoc” . Wirusologia . 279 (1): 27–37. doi : 10.1006/viro.2000.0723 . ISSN 0042-6822 . PMID 11145886 .

[7] Jones, Christopher T.; Mam, Lixin; Burgner, John W.; Groesch, Teresa D.; Post, Carol B .; Kuhn, Richard J. (czerwiec 2003). „Kapsyd flawiwirusa jest dimerycznym białkiem alfa-helikalnym” . Dziennik wirusologii . 77 (12): 7143–7149. doi : 10.1128/JVI.77.12.7143-7149.2003 . ISSN 0022-538X . PMC 156156 . PMID 12768036 .

[8] Kuhn, Richard J.; Zhang, Wei; Rossmann, Michael G.; Pletnev, Siergiej V.; Corver, Jeroen; Lenches, Edith; Jones, Christopher T.; Mukhopadhyay, Suchetana; Chipman, Paul R.; Strauss, Ellen G.; Baker, Timothy S. (2002-03-08). „Struktura wirusa dengi: implikacje dla organizacji, dojrzewania i fuzji flawiwirusa” . komórka . 108 (5): 717–725. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00660-8 . ISSN 0092-8674 . PMC 4152842 . PMID 11893341 .

[:5-9] ; ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^hi ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p Arakawa, Masashi Morita, Eiji (2019-05-11). „Biogeneza organelli replikacyjnych flawiwirusa w retikulum endoplazmatycznym: porównanie z innymi jednoniciowymi wirusami RNA o dodatniej czułości” . Międzynarodowy Dziennik Nauk Molekularnych . 20 (9): 2336. doi : 10.3390/ijms20092336 . ISSN 1422-0067 . PMC 6539296 . PMID 31083507 .

[:6-10] „Rodzaj: Flavivirus - Flaviviridae - Wirusy RNA o pozytywnym sensie” . Międzynarodowy Komitet Taksonomii Wirusów (ICTV) . Źródło 2019-12-14 .

[:7-11] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Fairbrother, A .; Yuill, TM (kwiecień 1987). „Eksperymentalna infekcja i przenoszenie poziome wirusa Modoc u myszy jeleniowatych (Peromyscus maniculatus)”. Journal of Wildlife Diseases . 23 (2): 179–185. doi : 10.7589/0090-3558-23.2.179 . ISSN 0090-3558 . PMID 3035240 .

[:8-12] Blitvich , Bradley J.; Firth, Andrew E. (21 czerwca 2017). „Przegląd flawiwirusów, które nie mają znanego wektora stawonogów” . Wirusy . 9 (6): 154. doi : 10.3390/v9060154 . ISSN 1999-4915 . PMC 5490829 . PMID 28635667 .