Chromopleksja

Chromopleksja odnosi się do klasy złożonej rearanżacji DNA obserwowanej w genomach komórek nowotworowych. Zjawisko to zostało po raz pierwszy zidentyfikowane w raku prostaty przez sekwencjonowanie całego genomu guzów prostaty. Chromopleksja powoduje, że materiał genetyczny z jednego lub więcej chromosomów zostaje pomieszany, gdy wiele nici DNA jest łamanych i łączonych ze sobą w nowej konfiguracji. W raku prostaty chromopleksja może powodować wiele zdarzeń onkogennych w ramach jednego cyklu komórkowego, zapewniając przewagę proliferacyjną komórce (przed)nowotworowej. Kilka mutacji onkogennych w raku prostaty występuje w wyniku chromopleksji, takich jak przerwanie genu supresorowego guza PTEN lub utworzenie genu fuzyjnego TMPRSS2-ERG . [ potrzebne źródło ]

Chrompleksję pierwotnie wywnioskowano na podstawie statystycznej analizy lokalizacji pęknięć DNA w całym genomie. Jego częstość występowania w nowotworach nie jest znana, ponieważ w opublikowanej literaturze przeanalizowano tylko kilka rodzajów nowotworów pod kątem chromopleksji. Jednak wykryto go w większości z 57 analizowanych guzów prostaty i odnotowano w niedrobnokomórkowym raku płuc, czerniaku oraz płaskonabłonkowym raku głowy i szyi. Donoszono również, że generuje kanoniczną fuzję genów, EWSR1-FLI1 i EWSR1-ERG , w mięsaku Ewinga .

Wraz z cyklami chromothripsis i przerwa-fuzja-most, chromopleksja jest przykładem chromoanagenezy, ogólnego terminu określającego zdarzenia, które generują złożone strukturalne nieprawidłowości chromosomalne.

Proponowany mechanizm

Mechanizm leżący u podstaw złożonych przegrupowań w chromoplexii nie został zidentyfikowany. Proponowany model polega na tym, że DNA jest łączone w jądrowych centrach transkrypcyjnych, w których geny w wielu chromosomach są współregulowane przez czynniki transkrypcyjne, takie jak receptor androgenowy . Ten DNA może następnie podtrzymywać wiele przejściowych pęknięć podczas transkrypcji, a zestawy uszkodzonych końców DNA mogą być łączone ze sobą w nieprawidłowej konfiguracji. [ potrzebne źródło ]

Ten model nie został zademonstrowany eksperymentalnie. Jego zaletą jest to, że może wyjaśniać fakt, że chromopleksja wydaje się powodować pęknięcia DNA w regionach jądra, które są aktywnie transkrybowane i odpowiadają otwartej chromatynie. Może również wyjaśniać, w jaki sposób DNA z wielu chromosomów może być zaangażowany w pojedynczą złożoną rearanżację z powodu kolokalizacji jądrowej genów z wielu chromosomów w centrach transkrypcyjnych. [ potrzebne źródło ]

Stosunek do chromothripsis

Chromopleksja jest podobna, ale różni się od chromothripsis, zjawiska, w którym pojedyncze katastroficzne zdarzenie powoduje „rozbicie” chromosomu. Dokładne rozgraniczenie między chromothripsis a chromopleksją jest niejasne, jednak istnieją ogólne rozróżnienia

  1. Chromopleksja często obejmuje segmenty DNA z wielu chromosomów (np. pięciu lub więcej), podczas gdy chromothripsis zwykle obejmuje skupione regiony jednego lub dwóch chromosomów.
  2. Pojedynczy przypadek chromopleksji często obejmuje mniej przegrupowań niż setki opisane w chromothripsis.
  3. W rakach prostaty zawierających fuzje genów ETS+ (takich jak TMPRSS2-ERG), punkty przerwania chromopleksji są generalnie skupione w aktywnie transkrybowanym DNA i otwartej chromatynie.
  4. Podczas gdy chromothripsis często wiąże się z utratą DNA („delecjami”), regiony utraconego DNA mogą być mniejsze i mniej powszechne w chromopleksji. Jednak w chromopleksji można zobaczyć „mostki delecyjne”, które reprezentują utracone DNA na połączeniach fuzyjnych przegrupowań.
  5. Przynajmniej w niektórych przypadkach raka prostaty chromopleksja może wystąpić w wielu kolejnych rundach. W przeciwieństwie do tego, nie zidentyfikowano wielu niezależnych zdarzeń chromothripsis w pojedynczych guzach.

Związek z ewolucją raka

Zaproponowano chromopleksję jako środek, za pomocą którego genomy nowotworowe mogą przechodzić wybuchy ewolucji poprzez zmianę wielu genów nowotworowych w całym genomie w jednym „trafieniu”. Na przykład, w co najmniej jednym guzie prostaty, pojedyncze zdarzenie chromoplektyczne wygenerowało fuzję TMPRSS2-ERG, jednocześnie inaktywując inne geny supresorowe guza, takie jak SMAD4 . [ potrzebne źródło ]

  1. ^ a b c d e f Baca, SC, Prandi, D., Lawrence, MS, Mosquera, JM, Romanel, A., Drier, Y., ... Garraway, LA (2013). Przerywana ewolucja genomów raka prostaty. Komórka, 153 (3), 666–77. doi:10.1016/j.cell.2013.03.021
  2. ^ a b Berger, MF, Lawrence, MS, Demichelis, F., Drier, Y., Cibulskis, K., Sivachenko, AY, ... Garraway, LA (2011). Złożoność genomowa pierwotnego ludzkiego raka prostaty. Natura, 470 (7333), 214–20. doi:10.1038/natura09744
  3. ^ a b c Shen, MM (2013). Chromopleksja: nowa kategoria złożonych rearanżacji w genomie raka. Komórka rakowa, 23 (5), 567–9. doi:10.1016/j.ccr.2013.04.025
  4. ^ Anderson ND, de Borja R, Young MD, Fuligni F, Rosic A, Roberts ND, Hajjar S, Layeghifard M, Novokmet A, Kowalski PE, Anaka M. Wybuchy przegrupowań generują kanoniczne fuzje genów w guzach kości i tkanek miękkich. Nauka. 31 sierpnia 2018;361(6405):eaam8419.
  5. Bibliografia _ (2013). Dysfunkcja centrosomu przyczynia się do niestabilności chromosomów, chromoanagenezy i przeprogramowania genomu w raku. Granice w onkologii, 3 (listopad), 277. doi:10.3389/fonc.2013.00277
  6. ^ Holandia, AJ i Cleveland, DW (2012). Chromoanageneza i rak: mechanizmy i konsekwencje zlokalizowanych, złożonych rearanżacji chromosomów. Medycyna natury, 18 (11), 1630–8. doi: 10.1038/nm.2988
  7. ^ Haffner, MC, Aryee, MJ, Toubaji, A., Esopi, DM, Albadine, R., Gurel, B., ... Yegnasubramanian, S. (2010). Wywołane przez androgeny pęknięcia dwuniciowe za pośrednictwem TOP2B i rearanżacje genów raka prostaty. Natura Genetyka, 42 (8), 668–75. doi: 10.1038/ng.613
  8. ^ Stephens, PJ, Greenman, CD, Fu, B., Yang, F., Bignell, GR, Mudie, LJ, ... Campbell, PJ (2011). Ogromne rearanżacje genomowe nabyte w jednym katastroficznym zdarzeniu podczas rozwoju raka. Komórka, 144 (1), 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055
  9. ^ a b Forment, JV, Kaidi, A. i Jackson, SP (2012). Chromothripsis i rak: przyczyny i konsekwencje rozbicia chromosomów. Nature Recenzje Rak, 12 663-670.
  10. ^ Zhang, C.-Z., Leibowitz, ML i Pellman, D. (2013). Chromothripsis i nie tylko: szybka ewolucja genomu ze złożonych rearanżacji chromosomów. Geny i rozwój, 27 (23), 2513–30. doi:10.1101/gad.229559.113
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chromoplexy&oldid=1109436755 ”