Dok4
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DOCK4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , Dock4, dedykator cytokinezy 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dock4 , ( dedykator cytokinezy 4) , znany również jako DOCK4 , jest dużym (~190 kDa ) białkiem zaangażowanym w wewnątrzkomórkowe sieci sygnalizacyjne . Jest członkiem podrodziny DOCK-B rodziny DOCK czynników wymiany nukleotydów guaninowych ( GEF), które działają jako aktywatory małych białek G. Dock4 aktywuje małe białka G Rac i Rap1 .
Odkrycie
Dock4 został odkryty jako produkt genu , który został zakłócony podczas progresji nowotworu w linii komórkowej kostniakomięsaka pochodzącej z mysiego modelu raka . Późniejsza Northern blot ujawniła wysoki poziom ekspresji Dock4 w mięśniach szkieletowych , prostacie i jajnikach , jak również niższy poziom w sercu , łożysku i jelicie grubym . Oddzielne badanie wykazało ekspresję wariantu składania Dock4 ( Dock4-Ex49 ) w mózgu, uchu wewnętrznym i oku.
Struktura i funkcja
Dock4 jest częścią dużej klasy białek (GEF), które przyczyniają się do zdarzeń sygnalizacji komórkowej poprzez aktywację małych białek G. W stanie spoczynku białka G są związane z difosforanem guanozyny (GDP), a ich aktywacja wymaga dysocjacji GDP i związania trójfosforanu guanozyny (GTP). GEF aktywują białka G, promując tę wymianę nukleotydów.
Układ domen Dock4 jest w dużej mierze równoważny układowi Dock180 (archetypowego członka rodziny DOCK ) i innych członków rodziny DOCK-A/B (35% identyczności sekwencji z Dock180, 39% z Dock2 i 54% z Dock3 ). Dock4 zawiera jednak unikalny zestaw motywów na swoim C-końcu bogatym w prolinę , który obejmuje miejsce wiązania Src , które jest wspólne z CED-5 , ortologiem C. elegans ssaczych białek DOCK. Dock4 zawiera również domenę DHR2 (znaną również jako Docker2 lub CZH2), która jest konserwowana wśród białek rodziny DOCK i pośredniczy w funkcjach zależnych od GEF, oraz domenę DHR1 (CZH1/Docker1), która, jak wykazano, wiąże PtdIns (3,4,5 )P3 , ważny etap rekrutacji do błony plazmatycznej .
Regulacja działania Dock4
Białka z rodziny DOCK są nieskuteczne w promowaniu samodzielnej wymiany nukleotydów, ponieważ wydają się przyjmować konformację autoinhibitującą w stanie spoczynku. Wykazano, że białko adaptorowe ELMO wiąże białka DOCK i indukuje zmianę konformacyjną, która łagodzi hamowanie i umożliwia białkom G dostęp do domeny DHR2. Wiązanie z ELMO wymaga nietypowej domeny PH ELMO, a także obejmuje interakcję między N-końcową domeną SH3 DOCK a motywem bogatym w prolinę na C-końcu ELMO. ELMO wiąże również aktywowaną postać małego białka G RhoG i wykazano, że promuje to sygnalizację zależną od DOCK, pomagając rekrutować kompleks ELMO-DOCK do obszarów o wysokiej dostępności substratu (zwykle błony plazmatycznej). C-koniec białek DOCK oddziałuje z innym białkiem adaptorowym, Crk . Dock4 podlega zależnej od RhoG / ELMO rekrutacji do błony plazmatycznej i promuje migrację w fibroblastach . W neuronach hipokampa szczura Dock4 tworzy trimeryczny kompleks z ELMO2 i CrkII, który jest niezbędny do prawidłowego rozwoju dendrytów . Niedawno opisano rolę Dock4 jako części szlaku sygnałowego Wnt , który reguluje proliferację i migrację komórek . W tym systemie doniesiono, że Dock4 ulega fosforylacji przez kinazę syntazy glikogenu 3 (GSK-3), która stymuluje wzrost aktywności GEF Dock4.
Sygnalizacja poniżej Dock4
Białka z rodziny DOCK biorą udział w sygnalizacji komórkowej poprzez aktywację białek G z rodziny Rho, takich jak Rac i Cdc42 . Wykazano również, że Dock4 aktywuje Rap1, cechę, która nie została dotychczas zgłoszona w żadnym z innych białek z rodziny DOCK. Zależna od Dock4 aktywacja Rac reguluje reorganizację cytoszkieletu i prowadzi do tworzenia wypustek błonowych (np. lamellipodiów ), które są kluczowym krokiem w rozwoju neuronów i migracji komórek. Wpływ Dock4 na szlak Wnt wydaje się być pośredniczony przez aktywację Rac, jak również przez niezależne od GEF asocjacje ze składnikami „kompleksu β-kateniny ”.
Dock4 w raku
Mutacje w Dock4 opisano w wielu nowotworach. Dokładny mechanizm i zakres, w jakim reguluje szlaki sygnałowe związane z rakiem, jest jak dotąd słabo poznany, chociaż doniesiono, że mutacja w Dock4, która wpływa na jego specyficzność GEF, sprzyja oderwaniu i inwazji komórek rakowych.
Dalsza lektura
- Côté JF, Vuori K (2007). „GEF co? Dock180 i pokrewne białka pomagają Rac w polaryzacji komórek na nowe sposoby” . Trendy w biologii komórki . 17 (8): 383–393. doi : 10.1016/j.tcb.2007.05.001 . PMC 2887429 . PMID 17765544 .
- Côté JF, Vuori K (2006). „Aktywność wymiany nukleotydów guaninowych in vitro domen DHR-2 / DOCKER / CZH2”. Metody w enzymologii . 406 : 41–57. doi : 10.1016/S0076-6879(06)06004-6 . ISBN 9780121828110 . PMID 16472648 .
- Meller N, Merlot S, Guda C (2005). „Białka CZH: nowa rodzina Rho-GEF” . Journal of Cell Science . 118 (Pt 21): 4937–4946. doi : 10.1242/jcs.02671 . PMID 16254241 .
- Hillier LW, Fulton RS, Fulton LA i in. (2003). „Sekwencja DNA ludzkiego chromosomu 7” . Natura . 424 (6945): 157–164. Bibcode : 2003Natur.424..157H . doi : 10.1038/natura01782 . PMID 12853948 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y i in. (2006). „Zróżnicowanie modulacji transkrypcji: identyfikacja i charakterystyka na dużą skalę przypuszczalnych alternatywnych promotorów ludzkich genów” . Badania genomu . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .