ENPP7
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ENPP7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ALK-SMaza, E-NPP 7, NPP-7, NPP7, ektonukleotydowa pirofosfataza/fosfodiesteraza 7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Członek rodziny pirofosfatazy / fosfodiesterazy ektonukleotydów 7 (E-NPP 7), znany również jako alkaliczna fosfodiesteraza sfingomieliny (Alk-SMaza) lub jelitowa sfingomielinaza alkaliczna, jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen ENPP7 .
Historia
ENPP7 to nowa nazwa starego enzymu, którego aktywność została po raz pierwszy zidentyfikowana w 1969 roku przez Nilssona jako rodzaj sfingomielinazy hydrolizującej sfingomielinę do ceramidu w przewodzie pokarmowym. Enzym następnie oczyszczono i scharakteryzowano w Duan i in. i nazwany alkaliczną sfingomielinazą (alk-SMaza), gdyż optymalne pH enzymu wynosiło 9,0, a jego głównym substratem jest sfingomielina. W większości wcześniejszych badań używano nazwy alk-SMazy dla tego białka. Nazwa ENPP7 powstała na podstawie wyników badań klonowania, z których wynika, że alk-SMaza nie ma strukturalnych podobieństw z kwaśną lub obojętną SMazą, ale należy do rodziny ektonukleotydów pirofosfatazy/fosfodiesterazy (ENPP). Dlatego jako nowy dodatek do rodziny nosi nazwę ENPP7 lub NPP7. Model homologii 3D ENPP7 został niedawno skonstruowany przy użyciu struktury krystalicznej elementu NPP w bakteriach jako szablonu. [ niewiarygodne źródło? ]
Dystrybucja tkanek
W odróżnieniu od innych członków ENPP, ENPP7 wydaje się być wyrażany tylko w błonie śluzowej jelit u wielu gatunków i dodatkowo w ludzkiej wątrobie. W przewodzie pokarmowym aktywność ENPP7 jest niska w dwunastnicy i okrężnicy , ale wysoka w środku jelita czczego . Jako ektoenzym, ENPP7 znajduje się na powierzchni błony śluzowej jelita i jest uwalniany w świetle przez sól żółciową i trypsynę trzustkową. Enzym wyrażany w ludzkiej wątrobie jest uwalniany z żółcią i dostarczany do jelita.
Aktywność ENPP7 zależy w szczególności od dwóch rodzajów pierwszorzędowych soli kwasów żółciowych, taurocholanu (TC) i taurochenodeoksycholanu (TCDC) w krytycznych stężeniach miceli . Inne detergenty, takie jak CHAPS i Triton X-100, nie mają działania stymulującego, a raczej hamujące, co wskazuje na biologiczną interakcję między solami kwasów żółciowych a enzymem. W przeciwieństwie do kwaśnych i obojętnych SMaz w przewodzie pokarmowym, które są szybko inaktywowane przez trypsynę trzustkową, alk-SMaza jest odporna na trawienie trypsyną. świetle jelita i jest transportowany wzdłuż przewodu pokarmowego. Znaczącą aktywność można wykryć w kale.
Podłoża z rodziny ENPP są bardzo zróżnicowane. Niektóre wykazują aktywność wobec nukleotydów , inne wobec fosfolipidów i lizofosfolipidów . ENPP7 jest jedynym enzymem, który ma rodzaj fosfolipazy C przeciwko sfingomielinie .
Funkcje fizjologiczne i implikacje kliniczne
ENPP7 jest kluczowym enzymem w jelitach, który trawi sfingomielinę . Sfingomielina jest lipidowym składnikiem błony komórkowej i składnikiem diety, występującym szczególnie obficie w mleku, serze, jajach i mięsie. Trawienie sfingomieliny zachodzi głównie w środkowej części jelita cienkiego, gdzie ENPP7 jest obfite, co wskazuje na rolę enzymu w trawieniu sfingomieliny. Niedawne badania na myszach z nokautem ENPP7 wyraźnie wykazały, że trawienie sfingomieliny i wytwarzanie ceramidu jest poważnie zaburzone u myszy z niedoborem ENPP7. ENPP7 jest w pełni rozwinięty w jelicie przed urodzeniem, co daje niemowlęciu zdolność do trawienia sfingomieliny w mleku.
Dzienne spożycie sfingomieliny dla człowieka z dietą zachodnią wynosi około 300 mg. W warunkach fizjologicznych tylko część sfingomieliny może zostać strawiona i wchłonięta. Uważa się, że ograniczenie jest spowodowane kilkoma czynnikami obecnymi w jelicie, takimi jak cholesterol, fosfolipidy, tłuszcz i wysokie stężenie soli kwasów żółciowych. Jest zatem zrozumiałe, dlaczego trawienie SM zachodzi najskuteczniej w dolnej części jelita cienkiego, gdzie większość tłuszczu, fosfolipidów i soli żółciowych została wchłonięta lub wchłonięta. Zrozumiałe jest również, że znaczna ilość sfingomieliny z pożywienia jest dostarczana do okrężnicy i wydalana z kałem.
ENPP7 może odgrywać ważną rolę w zapobieganiu powstawaniu nowotworów w przewodzie pokarmowym, ponieważ ceramid , produkt hydrolizy sfingomieliny, może hamować proliferację komórek i stymulować różnicowanie komórek i apoptozę. Badania na zwierzętach wykazały, że suplementacja SM lub ceramidu w diecie może hamować rozwój raka okrężnicy. Szczególnie interesujące jest to, że aktywność ENPP7 jest znacznie zmniejszona w ludzkim gruczolaku i raku jelita grubego, jak również w kale pacjentów z rakiem. Spadek jest spowodowany ekspresją kilku zmutowanych form ENPP7, którym brakuje eksonu 4, co powoduje całkowitą inaktywację enzymu, jak stwierdzono w ludzkich komórkach raka okrężnicy i wątroby.
Oprócz sfingomieliny , ENPP7 może również degradować i dezaktywować czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), który jest prozapalny, co wskazuje, że ENPP7 może również mieć działanie przeciwzapalne . W badaniu na zwierzętach wykazano, że podawanie doodbytnicze rekombinowanego ENPP7 poprawia wrzodziejące zapalenie jelita grubego , a pacjenci z przewlekłym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są powiązani ze zmniejszoną aktywnością ENPP7.
ENPP7 może również wpływać na wchłanianie cholesterolu . W przewodzie pokarmowym cholesterol i sfingomielina współwystępują w błonie komórkowej oraz w pęcherzykach lipidowych , liposomach i micelach . Dwie cząsteczki tworzą stabilny kompleks dzięki siłom van der Waalsa . Wchłanianie cholesterolu można zahamować poprzez suplementację sfingomieliny w diecie. Sfingomielina mleka wydaje się silniejsza niż sfingomielina jaja, co wskazuje, że hamowanie jest związane ze stopniem nasycenia i długością sfingomieliny. Niedawne badania wykazały ponadto, że tworzenie ceramidu przez ENPP7 w jelicie zwiększa indukowane przez sfingomielinę hamowanie cholesterolu, co wskazuje na regulacyjną rolę ENPP7 w absorpcji cholesterolu.
Rozporządzenie
Ekspresja ENPP7 może być modyfikowana przez czynniki dietetyczne. Dieta wysokotłuszczowa (53% energii) znacznie zmniejsza aktywność ENPP7 i białka enzymatycznego w błonie śluzowej jelit o 50%. Z drugiej strony wykazano, że rozpuszczalny w wodzie błonnik psyllium zwiększa zarówno aktywność, jak i białko ENPP7 w okrężnicy myszy. Sfingomielina może również zwiększać poziom ENPP7 po długim okresie podawania. Poza tym kwas ursodeoksycholowy i probiotyk VSL#3 mogą stymulować ekspresję ENPP7 w jelicie.
Dalsza lektura
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH i in. (2003). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości sekwencji cDNA człowieka i myszy” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Duan RD, Cheng Y, Hansen G i in. (2004). „Oczyszczanie, lokalizacja i ekspresja ludzkiej sfingomielinazy alkalicznej jelit” . J. Lipid Res . 44 (6): 1241–50. doi : 10.1194/jlr.M300037-JLR200 . PMID 12671034 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E i in. (2003). „Inicjatywa odkrywania wydzielanych białek (SPDI), wielkoskalowy wysiłek mający na celu identyfikację nowych ludzkich białek wydzielanych i transbłonowych: ocena bioinformatyczna” . Genom Res . 13 (10): 2265–70. doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T i in. (2004). „Kompletne sekwencjonowanie i charakterystyka 21 243 pełnej długości ludzkich cDNA” . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
- Wu J, Cheng Y, Nilsson A, Duan RD (2004). „Identyfikacja delecji jednego eksonu sfingomielinazy alkalicznej jelitowej w komórkach raka okrężnicy HT-29 i związanej z różnicowaniem ekspresji enzymu typu dzikiego w komórkach Caco-2” . rakotwórczość . 25 (8): 1327–33. doi : 10.1093/carcin/bgh140 . PMID 15016655 .
- Zhang Z, Henzel WJ (2005). „Przewidywanie peptydów sygnałowych na podstawie analizy zweryfikowanych eksperymentalnie miejsc cięcia” . Nauka o białkach . 13 (10): 2819–24. doi : 10.1110/ps.04682504 . PMC 2286551 . PMID 15340161 .
- Wu J, Hansen GH, Nilsson A, Duan RD (2005). „Badania funkcjonalne ludzkiej sfingomielinazy alkalicznej jelit przez deglikozylację i mutagenezę” . Biochem. J. _ 386 (część 1): 153–60. doi : 10.1042/BJ20041455 . PMC 1134777 . PMID 15458386 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA i in. (2004). „Stan, jakość i ekspansja projektu cDNA pełnej długości NIH: kolekcja genów ssaków (MGC)” . Genom Res . 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Wu J, Cheng Y, Palmberg C i in. (2005). „Klonowanie alkalicznej sfingomielinazy z błony śluzowej jelit szczura i dostosowanie hipotetycznego białka XP_221184 w GenBank” (PDF) . Biochim. Biofiza. Akta . 1687 (1–3): 94–102. doi : 10.1016/j.bbalip.2004.11.006 . PMID 15708357 .
- Wu J, Nilsson A, Jönsson BA i in. (2006). „Jelitowa alkaliczna sfingomielinaza hydrolizuje i inaktywuje czynnik aktywujący płytki krwi przez aktywność fosfolipazy C” . Biochem. J. _ 394 (część 1): 299–308. doi : 10.1042/BJ20051121 . PMC 1386028 . PMID 16255717 .
