Fenotypowe powierzchnie odpowiedzi

Phenotypic Response Surfaces (PRS) to kierowana przez sztuczną inteligencję spersonalizowana platforma medyczna , która opiera się na zasadach optymalizacji kombinatorycznej w celu ilościowego określenia interakcji leków i skuteczności w celu opracowania zoptymalizowanych terapii skojarzonych do leczenia szerokiego spektrum chorób.

Powierzchnie odpowiedzi fenotypowej dopasowują powierzchnię paraboliczną do zestawu dawek leku i wartości biomarkerów w oparciu o zrozumienie, że związek między lekami, ich interakcjami i ich wpływem na biomarker miary można modelować za pomocą powierzchni kwadratowej . Uzyskana powierzchnia pozwala na pominięcie zarówno in vitro, jak i in silico skrining kombinacji wielolekowych w oparciu o unikalną odpowiedź fenotypową pacjenta. Zapewnia to metodę wykorzystania małych zbiorów danych do tworzenia spersonalizowanych terapii o krytycznym znaczeniu czasowym, które są niezależne od choroby lub mechanizmu działania leku. Elastyczny charakter platformy pozwala na obsługę szerokiego zakresu zastosowań, od izolowania nowatorskich terapii skojarzonych po przewidywanie codziennych korekt schematu leczenia w celu wspierania leczenia szpitalnego.

Historia

Nowoczesna praktyka medyczna od jej powstania na początku XIX i XX wieku była postrzegana jako „nauka o niepewności i sztuka prawdopodobieństwa”, jak zamyślił się jeden z jej założycieli, Sir William Osler . Brak konkretnego mechanizmu zależności między dawkowaniem leku a jego skutecznością doprowadził w dużej mierze do wykorzystania średnich populacyjnych jako miernika do określenia optymalnych dawek dla pacjentów. Jednak problem ten jest dodatkowo komplikowany przez wprowadzenie terapii skojarzonych, ponieważ liczba możliwych kombinacji i wyników gwałtownie rośnie wraz ze wzrostem liczby leków. Terapie skojarzone zapewniają znaczne korzyści w porównaniu z alternatywami monoterapii, w tym większą skuteczność i mniejsze skutki uboczne oraz wskaźniki śmiertelności, co czyni je idealnymi kandydatami do optymalizacji. W 2011 roku metodologia PRS została opracowana przez zespół kierowany przez dr Ibrahima Al-Shyoukha i dr Chih Ming Ho z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles, aby zapewnić platformę, która umożliwiłaby stosunkowo niewielką liczbę testów kalibracyjnych w celu optymalizacji wielolekowych terapii skojarzonych w oparciu o pomiary biomarkerów komórkowych . Od samego początku platforma PRS była stosowana w szerokim zakresie chorób, w tym w przeszczepach narządów , onkologii i infekcjologii . Platforma PRS stała się od tego czasu podstawą komercyjnej platformy optymalizacyjnej sprzedawanej przez Singapur z siedzibą w Kyan Therapeutics we współpracy z Kite Pharma i National University of Singapore w celu zapewnienia spersonalizowanych terapii skojarzonych do zastosowań onkologicznych.

Metodologia

Platforma PRS wykorzystuje sieć neuronową w celu dopasowania zbiorów danych do funkcji regresji, w wyniku czego powstaje powierzchnia paraboliczna, która zapewnia bezpośredni związek ilościowy między dawką leku a skutecznością. Funkcja zarządzająca platformą PRS jest następująca:

${\ Displaystyle E (C, t) = x_ {0} + \ suma _ {i = 1} ^ {M} x_ {i} C_ {i} + \ suma _ {i = 1} ^ {M} y_ {ii} C_ {i} ^ {2} + \ suma _ {i = 1} ^ {M-1} \ suma _ {j = i + 1} ^ {M} z_ {ij} C_ {i} C_ {j}}$

Gdzie:

• E to skuteczność kombinacji jako funkcja dawki leku i czasu, podana jako wartość biomarkera
• C to dawka leku
• czas _
• x , y, z to współczynniki PRS reprezentujące interakcję leku
• M to liczba leków

Paraboliczny charakter zależności pozwala na minimalną wymaganą kalibrację przy użyciu regresji PRS w obszarze poszukiwań kombinacji N ^M , gdzie N to liczba schematów dawkowania, a M to liczba leków w kombinacji.

Aplikacje

Niezależny od mechanizmu charakter platformy PRS sprawia, że ​​można ją stosować w leczeniu szerokiego spektrum chorób, w tym w leczeniu nowotworów, chorób zakaźnych i przeszczepów narządów.

Onkologia

Optymalizacja terapii skojarzonych ma szczególne znaczenie w onkologii. Konwencjonalne metody leczenia raka często polegają na sekwencyjnym stosowaniu leków chemioterapeutycznych, przy czym każdy nowy lek rozpoczyna się, gdy tylko poprzedni środek traci skuteczność. Jednak ta metodologia pozwala komórkom rakowym, ze względu na ich szybkie tempo mutacji, rozwinąć oporność na leki stosowane w chemioterapii w przypadkach, gdy leki stosowane w chemioterapii nie są skuteczne. Terapie skojarzone są zatem niezbędne do zapobiegania rozwojowi nowotworów lekoopornych, a tym samym zmniejszania prawdopodobieństwa nawrotu u pacjentów z rakiem. Platforma PRS łagodzi główną trudność w opracowywaniu terapii skojarzonych w leczeniu raka, ponieważ pomija potrzebę wykonywania wysokowydajnych badań przesiewowych in vitro w celu określenia najskuteczniejszego obecnie stosowanego schematu. Terapia oparta na PRS została wykorzystana do pomyślnego uzyskania zoptymalizowanej kombinacji 3 leków do leczenia szpiczaka mnogiego i przezwyciężenia oporności na leki. Platforma CURATE.AI, pochodna PRS, została również wykorzystana do optymalizacji kombinacji 2 leków, inhibitora bromodomeny i enzalutamidu , aby skutecznie leczyć i zapobiegać postępowi raka prostaty.

Choroba zakaźna

Oporność na leki stanowi szczególne wyzwanie przy próbie leczenia chorób zakaźnych, ponieważ roztwory stosowane w monoterapii niosą ze sobą ryzyko wzrostu lekooporności, a terapia skojarzona charakteryzuje się niższymi wskaźnikami śmiertelności. Wysoce zaraźliwe choroby zakaźne, takie jak gruźlica stały się główną przyczyną śmierci z powodu chorób zakaźnych na całym świecie. Leczenie gruźlicy wymaga ciągłego stosowania antybiotyków przez dłuższy czas, przy wysokim wskaźniku nieprzestrzegania zaleceń przez pacjentów, co zwiększa ryzyko rozwoju lekoopornych postaci gruźlicy. Platforma PRS została z powodzeniem wykorzystana do opracowania schematów łączonych, które skracają czas leczenia gruźlicy o 75% i mogą być stosowane zarówno w wariantach choroby wrażliwych na leki, jak i opornych. Platforma IDENTIF.AI, pochodna PRS, została wykorzystana w Singapurze do zidentyfikowania opłacalnych wariantów leczenia SARS-CoV-2 delta w imieniu Singapurskie Ministerstwo Zdrowia . Platforma zidentyfikowała metabolit EIDD-1931 jako mający silne przeciwwirusowe , które można stosować w połączeniu z innymi komercyjnymi środkami przeciwwirusowymi w celu stworzenia skutecznej terapii w leczeniu wariantu delta SARS-CoV-2.

Przeszczep narządu

Opracowana w 2016 r. platforma fenotypowego spersonalizowanego dawkowania opracowana przez PRS została wykorzystana do zapewnienia spersonalizowanego dawkowania takrolimusu i prednizonu w procedurach przeszczepu wątroby i opiece po przeszczepie w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu . Ta metodologia jest w stanie wykorzystać minimalną liczbę testów kalibracyjnych, w wyniku czego zapewnia lekarzom ruchome okno, w którym można przewidzieć optymalną dzienną dawkę leku. Platforma jest codziennie ponownie kalibrowana, aby uwzględnić zmieniające się reakcje fizjologiczne pacjentów na schemat leczenia, zapewniając lekarzom dostępne spersonalizowane narzędzia terapeutyczne i eliminując potrzebę stosowania średniego dawkowania w populacji. Platforma jest aktywnie rozważana pod kątem innych zastosowań przeszczepów, w tym przeszczepów nerek i serca.