Ferrochelataza

Ferrochelataza protoporfiryny
Homodimer ferrochelatazy, ludzkie
identyfikatory
nr WE	4.98.1.1
nr CAS	9012-93-5
Bazy danych
IntEnz	Widok IntEnz
BRENDA	Wpis BRENDY
ExPASy	Widok NiceZyme
KEGG	Wpis KEGG
MetaCyc	szlak metaboliczny
PRYM	profil
Struktury PDB	RCSB PDB PDBe PDB suma
Ontologia genów	AmiGO / QuickGO
Szukaj PKW artykuły PubMed artykuły NCBI białka

Ferrochelataza
Identyfikatory
ludzkiej ferrochelatazy
Symbol	Ferrochelataza
Pfam	PF00762
InterPro	IPR001015
PROZYTA	PDOC00462
SCOP2	1ak1 / ZAKRES / SUPFAM
Nadrodzina OPM	129
Białko OPM	1 godz
Dostępne struktury białek: Pfam   konstrukcje / ECOD   WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj Suma WPB podsumowanie struktury

Ferrochelataza protoporfiryny (EC 4.98.1.1, dawniej EC 4.99.1.1 lub ferrochelataza ; nazwa systematyczna protohem ferro-liaza (tworząca protoporfirynę) ) jest enzymem kodowanym przez gen FECH u ludzi. Ferrochelataza katalizuje ósmy i końcowy etap biosyntezy hemu , przekształcając protoporfirynę IX w hem B. Katalizuje reakcję:

protohem + 2 H ⁺ = protoporfiryna + Fe ²⁺

Funkcjonować

Podsumowanie biosyntezy hemu B - zwróć uwagę, że niektóre reakcje zachodzą w cytoplazmie , a niektóre w mitochondrium (żółty)

Ferrochelataza katalizuje wstawianie żelaza (II) do protoporfiryny IX na szlaku biosyntezy hemu, tworząc hem B. Enzym jest zlokalizowany po stronie wewnętrznej błony mitochondrialnej skierowanej w stronę macierzy. Ferrochelataza jest najbardziej znanym członkiem rodziny enzymów, które dodają dwuwartościowe kationy metali do struktur tetrapirolu. Na przykład chelataza magnezowa dodaje magnez do protoporfiryny IX w pierwszym etapie biosyntezy bakteriochlorofilu .

Hem B jest niezbędnym kofaktorem wielu białek i enzymów. W szczególności hem b odgrywa kluczową rolę jako nośnik tlenu w hemoglobinie w krwinkach czerwonych i mioglobinie w komórkach mięśniowych . Ponadto hem B znajduje się w cytochromie b , kluczowym składniku oksydoreduktazy Q-cytochromu c (kompleks III) w fosforylacji oksydacyjnej .

Struktura

Ludzka ferrochelataza jest homodimerem złożonym z dwóch łańcuchów polipeptydowych o długości 359 aminokwasów. Ma całkowitą masę cząsteczkową 85,07 kDa. Każda podjednostka składa się z pięciu regionów: mitochondrialnej sekwencji lokalizacji , domeny N-końcowej, dwóch domen złożonych i przedłużenia C-końcowego. Reszty 1–62 tworzą mitochondrialną domenę lokalizacji, która jest rozszczepiana w modyfikacji potranslacyjnej . Złożone domeny zawierają łącznie 17 α-helis i 8 β-kartek . Przedłużenie C-końcowe zawiera trzy z czterech cysteiny (Cys403, Cys406, Cys411), które koordynują katalityczny klaster żelazo-siarka (2Fe-2S) . Czwarta cysteina koordynująca znajduje się w domenie N-końcowej (Cys196).

Aktywna kieszeń ferrocheltazy składa się z dwóch hydrofobowych „warg” i hydrofilowego wnętrza. Wargi hydrofobowe, składające się z wysoce konserwatywnych reszt 300–311, są skierowane w stronę wewnętrznej błony mitochondrialnej i ułatwiają przejście słabo rozpuszczalnego substratu protoporfiryny IX i produktu hemu przez błonę. Wnętrze kieszeni miejsca aktywnego zawiera wysoce konserwowaną kwaśną powierzchnię, która ułatwia ekstrakcję protonów z protoporfiryny. histydyny i asparaginianu w przybliżeniu 20 angstremów od środka miejsca aktywnego po stronie macierzy mitochondrialnej enzymu koordynują wiązanie metalu.

Mechanizm

Protoporfiryna IX z wypisanymi pierścieniami pirolowymi.

Mechanizm metalacji ludzkich protoporfiryn pozostaje przedmiotem badań. Wielu badaczy postawiło hipotezę, że zniekształcenie makrocyklu porfiryny jest kluczem do katalizy. Naukowcy badający Bacillus subtilis proponują mechanizm wstawiania żelaza do protoporfiryny, w którym enzym mocno chwyta pierścienie B, C i D, jednocześnie zaginając pierścień A o 36 ^o . Zwykle płaskie, to zniekształcenie wystawia samotną parę elektronów na azocie w pierścieniu A na działanie jonu Fe ⁺² . Późniejsze badania ujawniły 100 ^% zniekształcenie protoporfiryny związanej z ludzką ferrochelatazą. Wysoce konserwatywna histydynowa (His183 u B. subtilis , His263 u ludzi) jest niezbędna do określenia typu zniekształcenia, a także działa jako początkowy akceptor protonów z protoporfiryny. Reszty anionowe tworzą szlak ułatwiający ruch protonów z dala od katalitycznej histydyny. Frataksyna przenosi żelazo na stronę macierzy ferrochelatazy, gdzie reszty asparaginianowe i histydyny na obu białkach koordynują transfer żelaza do ferrochelatazy. Dwie argininy i tyrozyny w miejscu aktywnym (Arg164, Tyr165) mogą przeprowadzać ostateczną metalację.

Miejsce aktywne ferrochelatazy z substratem protoporfiryny IX w kolorze zielonym. Pokazane reszty to: grupy hydrofobowe zawierające protoporfirynę IX (żółty), anionowa ścieżka przeniesienia protonu (ciemnoniebieski), reszty metalacyjne (cyjan), histydyna katalityczna (czerwony).

Znaczenie kliniczne

Wady ferrochelatazy powodują nagromadzenie protoporfiryny IX, powodując protoporfirię erytropoetyczną (EPP). Choroba może wynikać z różnych mutacji w FECH, z których większość zachowuje się w autosomalny dominujący z niską penetracją kliniczną. Klinicznie, pacjenci z EPP mają szereg objawów, od bezobjawowych do bardzo bolesnej nadwrażliwości na światło . W mniej niż pięciu procentach przypadków nagromadzenie protoporfiryny w wątrobie powoduje cholestazę (zablokowanie przepływu żółci z wątroby do jelita cienkiego) i końcową niewydolność wątroby .

W przypadku zatrucia ołowiem ołów hamuje aktywność ferrochelatazy, częściowo powodując porfirię.

Interakcje

Ferrochelataza wchodzi w interakcje z wieloma innymi enzymami zaangażowanymi w biosyntezę, katabolizm i transport hemu, w tym oksydazę protoporfirynogenu , syntazę 5-aminolewulinianu , ABCB10, ABCB7 , syntetazę sukcynylo-CoA i mitoferynę-1. Liczne badania sugerują istnienie kompleksu oligomerycznego , który umożliwia kierowanie substratu i koordynację ogólnego metabolizmu żelaza i porfiryny w komórce. N-metylomezoporfiryna (N-MeMP) jest konkurencyjnym inhibitorem z protoporfiryną IX i uważa się, że jest analogiem stanu przejściowego. Jako taki, N-MeMP był szeroko stosowany jako stabilizujący ligand do krystalografii rentgenowskiej . Frataxin działa jako białko opiekuńcze Fe ⁺² i tworzy kompleksy z ferrochelatazą po stronie macierzy mitochondrialnej. Ferrochelataza może również wprowadzać inne jony metali dwuwartościowych do protoporfiryny. Niektóre jony, takie jak Zn ⁺² , Ni i Co , tworzą inne metaloporfiryny, podczas gdy cięższe jony metali, takie jak Mn , Pb , Hg i Cd , hamują uwalnianie produktu po metalacji.

Zobacz też

• liazy
• Protoporfiria erytropoetyczna
• Ferrochelataza sirochlorowodorku
• Protoporfiryna cynku

Dalsza lektura

•    Cox TM (czerwiec 1997). „Protoporfiria erytropoetyczna”. Journal of Inherited Metabolic Disease . 20 (2): 258–69. doi : 10.1023/A:1005317124985 . PMID 9211198 . S2CID 12493042 .
•    Brenner DA, Didier JM, Frasier F, Christensen SR, Evans GA, Dailey HA (czerwiec 1992). „Defekt molekularny w ludzkiej protoporfirii” . American Journal of Human Genetics . 50 (6): 1203–10. PMC 1682545 . PMID 1376018 .
•    Nakahashi Y, Fujita H, Taketani S, Ishida N, Kappas A, Sassa S (styczeń 1992). „Defekt molekularny ferrochelatazy u pacjenta z protoporfirią erytropoetyczną” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 89 (1): 281–5. Bibcode : 1992PNAS...89..281N . doi : 10.1073/pnas.89.1.281 . PMC48220 . _ PMID 1729699 .
•   Lamoril J, Boulechfar S, de Verneuil H, Grandchamp B, Nordmann Y, Deybach JC (grudzień 1991). „Ludzka protoporfiria erytropoetyczna: dwie mutacje punktowe w genie ferrochelatazy”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 181 (2): 594-9. doi : 10.1016/0006-291X(91)91231-Z . PMID 1755842 .
•   Nakahashi Y, Taketani S, Okuda M, Inoue K, Tokunaga R (grudzień 1990). „Klonowanie molekularne i analiza sekwencji cDNA kodującego ludzką ferrochelatazę”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 173 (2): 748–55. doi : 10.1016/S0006-291X(05)80099-3 . PMID 2260980 .
•   Rossi E, Attwood PV, Garcia-Webb P, Costin KA (maj 1990). „Hamowanie aktywności ferrochelatazy ludzkich limfocytów przez heminę”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Struktura białek i enzymologia molekularna . 1038 (3): 375–81. doi : 10.1016/0167-4838(90)90251-A . PMID 2340297 .
•   Polson RJ, Lim CK, Rolles K, Calne RY, Williams R (wrzesień 1988). „Efekt przeszczepu wątroby u 13-letniego chłopca z protoporfirią erytropoetyczną”. Transplantacja . 46 (3): 386–9. doi : 10.1097/00007890-198809000-00010 . PMID 3047929 .
•   Bonkovsky HL, Schned AR (styczeń 1986). „Śmiertelna niewydolność wątroby w protoporfirii. Synergizm między nadmiarem etanolu a defektem genetycznym”. Gastroenterologia . 90 (1): 191–201. doi : 10.1016/0016-5085(86)90093-4 . PMID 3940245 .
•   Prasad AR, Dailey HA (sierpień 1995). „Wpływ lokalizacji komórkowej na funkcję ferrochelatazy” . Journal of Biological Chemistry . 270 (31): 18198–200. doi : 10.1074/jbc.270.31.18198 . PMID 7629135 .
•    Sarkany RP, Alexander GJ, Cox TM (czerwiec 1994). „Recesywne dziedziczenie protoporfirii erytropoetycznej z niewydolnością wątroby”. Lancet . 343 (8910): 1394-6. doi : 10.1016/S0140-6736(94)92525-9 . PMID 7910885 . S2CID 42243172 .
•   Tugores A, Magness ST, Brenner DA (grudzień 1994). „Pojedynczy promotor kieruje preferencyjną ekspresją ludzkiego genu ferrochelatazy zarówno metabolizmu podstawowego, jak i erytroidalnego” . Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(49): 30789–97. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47351-6 . PMID 7983009 .
•   Dailey HA, Sprzedawcy VM, Dailey TA (styczeń 1994). „Ferrochelataza ssaków. Ekspresja i charakterystyka normalnych i dwóch ludzkich ferrochelataz protoporfirowych” . Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(1): 390–5. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42362-3 . PMID 8276824 .
•   Wang X, Poh-Fitzpatrick M, Carriero D, Ostasiewicz L, Chen T, Taketani S, Piomelli S (kwiecień 1993). „Nowa mutacja w protoporfirii erytropoetycznej: nieprawidłowy mRNA ferrochelazy spowodowany pominięciem egzonu podczas składania RNA”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekularne podstawy chorób . 1181 (2): 198–200. doi : 10.1016/0925-4439(93)90112-e . PMID 8481408 .
•    Nakahashi Y, Miyazaki H, Kadota Y, Naitoh Y, Inoue K, Yamamoto M, Hayashi N, Taketani S (maj 1993). „Defekt molekularny ludzkiej protoporfirii erytropoetycznej ze śmiertelną niewydolnością wątroby”. Genetyka człowieka . 91 (4): 303–6. doi : 10.1007/BF00217346 . PMID 8500787 . S2CID 5844599 .
•    Imoto S, Tanizawa Y, Sato Y, Kaku K, Oka Y (lipiec 1996). „Nowa mutacja w genie ferrochelatazy związana z protoporfirią erytropoetyczną”. Brytyjski Dziennik Hematologii . 94 (1): 191-7. doi : 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1771.x . PMID 8757534 . S2CID 27290533 .
•   Crouse BR, Sprzedawcy VM, Finnegan MG, Dailey HA, Johnson MK (grudzień 1996). „Skierowana mutageneza i charakterystyka spektroskopowa ludzkiej ferrochelatazy: identyfikacja reszt koordynujących klaster [2Fe-2S]”. Biochemia . 35 (50): 16222–9. doi : 10.1021/bi9620114 . PMID 8973195 .

Linki zewnętrzne

• UMich Orientacja białek w błonach białkowych /pdbid-1hrk
• Ferrochelataza w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)