Gammopatia monoklonalna o znaczeniu nerkowym
| Gammopatia monoklonalna o znaczeniu nerkowym | |
|---|---|
| Specjalność | Nefrologia, patologia, hematologia |
| Komplikacje | Niewydolność nerek, |
| Czynniki ryzyka | Obecność gammapatii monoklonalnej, wiek powyżej 50 lat |
| Metoda diagnostyczna | Biopsja nerki, elektroforeza białek surowicy z immunofiksacją, test łańcuchów lekkich bez surowicy |
| Diagnostyka różnicowa | Szpiczak mnogi , makroglobulinemia Waldenstroma , chłoniak nieziarniczy , przewlekła białaczka limfatyczna |
| Leczenie | Terapia ukierunkowana na klony (terapia przeciwnowotworowa), leki immunomodulujące (podejście wtórne), autologiczny przeszczep komórek macierzystych, przeszczep nerki, |
Gammopatia monoklonalna o znaczeniu nerkowym ( MGRS ) to grupa zaburzeń nerek objawiających się uszkodzeniem nerek spowodowanym działaniem nefrotoksycznych monoklonalnych immunoglobulin (białka M) wydzielanych przez klonalne komórki plazmatyczne lub limfocyty B. Z definicji osoby z MGRS nie spełniają kryteriów szpiczaka mnogiego ani innych nowotworów hematologicznych. Termin MGRS został wprowadzony w 2012 roku przez International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG). MGRS jest związany z gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS). Osoby z MGUS mają gammapatię monoklonalną (obecność immunoglobulin monoklonalnych), ale nie spełniają kryteriów obciążenia klonalnego ani obecności uszkodzeń narządowych obserwowanych w nowotworach hematologicznych. W badaniu populacyjnym opartym na NHANES III ankieta zdrowotna; 6% pacjentów z MGUS zostało następnie sklasyfikowanych jako mających MGRS. Częstość występowania i częstość występowania MGRS w populacji ogólnej lub w poszczególnych populacjach nie jest znana, ale jest bardziej rozpowszechniona u osób w wieku powyżej 50 lat, ponieważ białko monoklonalne (białko M) jest obecne u 3% osób w wieku 50 lat i starszych i 5% osób w wieku 70 lat i starszych (obecność MGUS), narażając osoby w wieku 50 lat i starsze na zwiększone ryzyko MGRS.
Zaburzenia MGRS na ogół nie reagują dobrze na leczenie immunosupresyjne. Zaburzenia MGRS mają również ponad 90% wskaźnik nawrotów, jeśli gammapatia monoklonalna nie zostanie wyeliminowana ani przed, ani bezpośrednio po przeszczepie nerki. Osoby z MGRS są narażone na ryzyko progresji do odpowiedniego nowotworu hematologicznego.
Patofizjologia
Istnieje kilka odrębnych stanów określanych jako MGRS, które są związane z uszkodzeniem nerek (bezpośrednio lub pośrednio) z powodu immunoglobulin monoklonalnych (białek M). Większość chorób nerek związanych z MGRS to zaburzenia kłębuszkowe.
Amyloidoza AL jest amyloidozą związaną z łańcuchami lekkimi immunoglobulin, która obejmuje odkładanie się nieprawidłowo sfałdowanych immunoglobulin łańcuchów lekkich amyloidu (AL). Te łańcuchy lekkie AL są nieprawidłowo sfałdowane, co prowadzi do nieuporządkowanego odkładania się multimerów i włókienek amyloidu w kłębuszkach nerkowych i naczynia krwionośne nerki. Inne rodzaje zaburzeń MGRS związanych z amyloidozą obejmują amyloidozę łańcuchów ciężkich (odkładanie się tylko ciężkich łańcuchów amyloidu w nerkach) (AH) oraz amyloidozę łańcuchów ciężkich i lekkich (AHL) (odkładanie się łańcuchów ciężkich i lekkich). Amyloidoza jest najczęstszą postacią MGRS, przy czym najczęstszym typem jest podtyp AL. Objawy pozanerkowe, takie jak niewydolność serca, objawy żołądkowo-jelitowe, wtórna neuropatia (zespół cieśni nadgarstka), zajęcie wątroby i neuropatia obwodowa są bardzo częste w przypadku MGRS związanego z amyloidozą. Wyniki mikroskopii świetlnej w amyloidozie AL, AH lub AHL obejmują złogi bezkomórkowe w kłębuszkach nerkowych i naczyniach krwionośnych, które wybarwiają się blado eozynofilowo, dodatnio na czerwień Kongo i obecność zielonego jabłka w świetle spolaryzowanym. Wyniki mikroskopii elektronowej obejmują losowo ułożone nierozgałęzione włókienka o grubości 7-14 nm.
Proksymalna tubulopatia łańcuchów lekkich (LCPT) obejmuje łańcuchy lekkie z mutacjami hydrofobowych reszt domeny zmiennej, powodując ich oporność na proteolizę; powoduje to, że łańcuchy lekkie tworzą agregaty wewnątrzcytoplazmatyczne w kanaliku proksymalnym nefronu . Wyniki mikroskopii świetlnej w LCPT obejmują obrzęk kanalików proksymalnych z wynikami mikroskopii elektronowej pokazującymi kryształy łańcuchów lekkich kanalików proksymalnych lub wtrącenia lizosomalne.
Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek ze złogami immunoglobulin monoklonalnych (PGNMID) obejmuje odkładanie się immunoglobulin monoklonalnych (zwykle IgG) w kłębuszkach nerkowych i aktywację dopełniacza prowadzącego do zapalenia kłębuszków nerkowych. Mikroskopia świetlna pokazuje membranoproliferacyjną, endokapilarną proliferacyjną lub błoniastą glomerulonefropatię z gęstymi elektronowo złogami w kłębuszkach nerkowych, które są obecne w mikroskopie elektronowym. Zmiany wybarwiają się dodatnio dla Ig (zwykle IgG), jak również dla dopełniacza; prowadząc do ziarnistych złogów immunofluorescencyjnych w mezangium i błonie podstawnej kłębuszków nerkowych.
Choroba odkładania się immunoglobulin monoklonalnych (MIDD) polega na odkładaniu się łańcuchów lekkich o nietypowych cechach domeny zmiennej (takich jak ładunek dodatni, nieprawidłowa glikozylacja, reszty hydrofobowe) w kanalikach, naczyniach lub kłębuszkowych błonach podstawnych nefronu. Te złogi immunologiczne aktywują TGF-β co prowadzi do gromadzenia się macierzy i przebudowy mezangium. Wariant łańcucha ciężkiego MIDD występuje, gdy delecja pierwszej domeny stałej łańcuchów ciężkich immunoglobulin uniemożliwia im wiązanie się z łańcuchami lekkimi w celu utworzenia kompletnej immunoglobuliny; łańcuchy ciężkie są następnie osadzane w kłębuszkach nerkowych. W mikroskopie świetlnym MIDD jest widoczne jako guzowate stwardnienie kłębuszków nerkowych ze zgrubieniem kanalikowej błony podstawnej z liniowymi złogami wzdłuż kłębuszkowych, kanalikowych błon podstawnych naczyń widocznych w immunofluorescencji.
Kłębuszkowatość C3 charakteryzuje się złogami kłębuszkowymi białka dopełniacza C3 (ze znikomymi lub nieobecnymi złogami immunoglobulin Ig) z powodu mutacji lub hamowania białek regulatorowych dopełniacza powodujących rozregulowanie alternatywnego szlaku dopełniacza . Kłębuszkowatość C3 objawia się w mikroskopie świetlnym jako proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych mezangium, membranoproliferacyjne lub endokapilarne proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. W przeciwieństwie do innych przyczyn MGRS, immunoglobuliny monoklonalne w glomerulopatii C3 nie odkładają się w nerkach ani nie powodują bezpośrednio uszkodzenia nerek. W glomerulopatii C3 immunoglobuliny monoklonalne hamują czynnik H (białko regulatorowe dopełniacza) powodując niezahamowaną aktywację alternatywnego szlaku dopełniacza i odkładanie C3 w nerkach.
Krioglobulinemiczne kłębuszkowe zapalenie nerek charakteryzuje się zajęciem kłębuszków nerkowych u osób z krioglobulinemią . W mikroskopie świetlnym objawia się proliferacyjnym zapaleniem kłębuszków nerkowych membranoproliferacyjnych lub endokapilarnych z monocytami wewnątrzwłośniczkowymi i złogami immunologicznymi, które wybarwiają się dodatnio w kierunku PAS . W immunofluorescencji złogi składają się z monoklonalnych łańcuchów lekkich i ciężkich (najczęściej IgG) oraz komplementu. Immunofluorescencja może pomóc w rozróżnieniu różnych podtypów krioglobulinemicznego kłębuszkowego zapalenia nerek. W podtypie krioglobulinemicznego kłębuszkowego zapalenia nerek, znanego jako krystalglobulinemia; immunoglobuliny monoklonalne mogą wytrącać się w małych tętniczkach i naczyniach włosowatych kłębuszków pod wpływem niższych temperatur, powodując uszkodzenie śródbłonka i mikrozakrzepy.
Diagnoza
Z MGRS wiąże się kilka objawów klinicznych, w tym pogarszająca się czynność nerek, mikroskopowy krwiomocz , białkomocz (od zespołu podnerczycowego do zespołu nerczycowego , białkomocz i dysfunkcja kanalików proksymalnych, która może objawiać się jako zespół Fanconiego) . . Po podejrzeniu MGRS niezwykle ważne jest zidentyfikowanie białka monoklonalnego odpowiedzialnego za toksyczność dla nerek lub linii komórkowej wydzielającej białko monoklonalne. Zwykle w zaburzeniach MGRS występują małe poziomy krążących białek M (z powodu niewielkiego obciążenia klonalnego leżącego u podstaw zaburzenia komórek B lub komórek plazmatycznych), co zmniejsza czułość elektroforezy białek surowicy (SPEP). Elektroforeza immunofiksacji surowicy jest 10 razy bardziej czuła niż SPEP w identyfikacji białek M w MGRS. Elektroforeza białek surowicy, elektroforeza białek moczu ( UPEP ), immunofiksacja surowicy i moczu , do identyfikacji populacji komórek wydzielających patologiczne białko monoklonalne wymagany jest test wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy i biopsja szpiku kostnego. We wszystkich przypadkach MGRS należy wykonać biopsję nerki, aby potwierdzić związek przyczynowy białka M z chorobą nerek. Jedynym wyjątkiem jest amyloidoza AL, którą można rozpoznać po wykryciu złogów AL w innych tkankach, takich jak tkanka tłuszczowa obwodowa. Należy wykluczyć jawne nowotwory hematologiczne, takie jak szpiczak mnogi.
Leczenie
Optymalnym leczeniem w MGRS jest terapia ukierunkowana na klony; gdzie leczenie jest skierowane specyficznie na linię komórkową odpowiedzialną za patologiczną immunoglobulinę monoklonalną lub białko M. Celem terapii jest zachowanie funkcji nerek, zmniejszenie ryzyka nawrotu MGRS po przeszczepieniu nerki oraz utrzymanie trwałej odpowiedzi hematologicznej. Różnica między wolnymi łańcuchami lekkimi zaangażowanymi i niezaangażowanymi mniejsza niż 4 lub większa niż 90% redukcja zaangażowanych wolnych łańcuchów lekkich to minimalne odpowiedzi hematologiczne potrzebne do zachowania czynności nerek.
Dyskrazje komórek plazmatycznych najlepiej leczyć inhibitorem proteasomu bortezomibem , często podawanym ze steroidem deksametazonem . Bortezomib można również podawać przed i po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) z dużą dawką chemioterapeutyku mefalan podawanego przed ASCT w celu wyeliminowania gammopatii monoklonalnej przed przeszczepem i zapobiegania nawrotom. Alternatywne opcje leczenia obejmują leki immunomodulujące, takie jak talidomid lub lenalidomid . Przeciwciało monoklonalne przeciwko białku powierzchniowemu komórki plazmatycznej CD38 daratumumab może być również stosowany z bardzo wysoką skutecznością przeciwko amyloidozie AL.
Dyskrazje komórek B związane z MGRS mają mniej dowodów na konkretne leki, które są skuteczne w osiąganiu odpowiedzi hematologicznej. Z limfocytami B wykazującymi ekspresję CD20 i klonami limfoplazmatycznymi; preferowanym sposobem leczenia jest rytuksymab , który można łączyć z deksametazonem i cyklofosfamidem . Korzyści z ASCT w przypadku MGRS związanego z komórkami B są mniej ustalone.
Rokowanie
Ogólna śmiertelność z powodu różnych zaburzeń MGRS jest na ogół mniejsza niż w przypadku szpiczaka mnogiego, ale amyloidoza łańcuchów lekkich (typ AL) z zajęciem serca wiąże się z szybkim postępem do zgonu.