Krioglobulinemia

Krioglobulinemia
Inne nazwy Krioglobulinemia, choroba krioglobulinemiczna
Cryoglobulinemia2.jpg
Specjalność Hematologia

Krioglobulinemia to stan chorobowy, w którym krew zawiera duże ilości patologicznych, wrażliwych na zimno przeciwciał zwanych krioglobulinami – białek (głównie samych immunoglobulin ), które stają się nierozpuszczalne w obniżonych temperaturach. Należy to przeciwstawić zimnym aglutyninom , które powodują aglutynację krwinek czerwonych .

Krioglobuliny zwykle wytrącają się (zlepiają się) w temperaturach poniżej normalnej temperatury ciała – 37 stopni Celsjusza (99 stopni Fahrenheita) – i rozpuszczają się ponownie, jeśli krew zostanie podgrzana. Wytrącona grudka może blokować naczynia krwionośne i powodować gangrenę palców u rąk i nóg . Chociaż choroba ta jest powszechnie określana w literaturze medycznej jako krioglobulinemia, lepiej jest ją określać jako chorobę krioglobulinemiczną z dwóch powodów: 1) krioglobulinemia jest również używana do wskazania krążenia (zwykle niskiego poziomu) krioglobulin przy braku jakichkolwiek objawów lub choroby oraz 2) zdrowe osoby mogą rozwinąć przemijającą bezobjawową krioglobulinemię po pewnych infekcjach.

W przeciwieństwie do tych łagodnych przypadków krążących krioglobulin, choroba krioglobulinemiczna obejmuje oznaki i objawy wytrącania krioglobulin i jest powszechnie związana z różnymi chorobami przednowotworowymi , złośliwymi , zakaźnymi lub autoimmunologicznymi , które są podstawową przyczyną produkcji krioglobulin.

Klasyfikacja

Od czasu pierwszego opisu krioglobulinemii w powiązaniu z triadą kliniczną plamicy skórnej , bólu stawów i osłabienia przez Meltzera i wsp. w 1967 r. spadł odsetek chorób krioglobulinemicznych określanych jako krioglobulinemia samoistna lub krioglobulinemia idiopatyczna, czyli choroba krioglobulinemiczna niezwiązana z chorobą podstawową. Obecnie stwierdza się, że większość przypadków tej choroby jest związana z zaburzeniami przednowotworowymi, złośliwymi, zakaźnymi lub autoimmunologicznymi, które są znanymi lub przypuszczalnymi przyczynami wytwarzania krioglobulin. Ta postać nieistotnej lub nieidiopatycznej choroby krioglobulinemicznej jest klasycznie podzielona na trzy typy zgodnie z klasyfikacją Broueta. Klasyfikacja wyróżnia trzy podtypy chorób krioglobulinemicznych w oparciu o dwa czynniki, klasę immunoglobulin w krioglobulinie i związek choroby krioglobulinemicznej z innymi zaburzeniami. W poniższej tabeli wymieniono te trzy typy chorób krioglobulinemicznych, scharakteryzowane na podstawie immunoglobulin monoklonalnych zawierających zaangażowaną krioglobulinę, odsetek wszystkich przypadków chorób krioglobulinemicznych i klasy zaburzeń związanych z każdym typem.

Typ Kompozycja Procent przypadków Związek z innymi chorobami
typ I Monoklonalne IgG, IgM, IgA lub ich łańcuchy lekkie κ lub λ 10–15% Choroby hematologiczne, zwłaszcza MGUS , tlący się szpiczak mnogi , szpiczak mnogi , makroglobulinemia Waldenströma i przewlekła białaczka limfatyczna
Typ II Monoklonalna IgM plus poliklonalna IgG lub rzadko IgA 50–60% Choroby zakaźne, zwłaszcza zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C , zakażenie wirusem HIV oraz współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV ; choroby hematologiczne, zwłaszcza zaburzenia limfocytów B; choroby autoimmunologiczne
Typ III Poliklonalne IgM plus poliklonalne IgG lub IgA 25–30% Choroby autoimmunologiczne , zwłaszcza zespół Sjögrena i rzadziej toczeń rumieniowaty układowy i reumatoidalne zapalenie stawów ; choroby zakaźne, w szczególności zakażenie HCV

Białka monoklonalne lub poliklonalne IgM zaangażowane w chorobę krioglobulinemiczną typu II i III mają aktywność czynnika reumatoidalnego . Oznacza to, że wiążą się one z immunoglobulinami poliklonalnymi, aktywują układ dopełniacza krwi iw ten sposób tworzą złogi tkankowe zawierające IgM, IgG (lub rzadko IgA) oraz składniki układu dopełniacza, w tym w szczególności składnik dopełniacza 4 . Odkładanie się w naczyniach tego typu kompleksów immunologicznych zawierających krioglobuliny i dopełniacz może powodować kliniczny zespół zapalenia małych naczyń skórnych, charakteryzujący się układowym zapaleniem naczyń i stanem zapalnym określanym jako krioglobulinemiczne zapalenie naczyń . W związku z tym choroby krioglobulinemiczne typu II i typu III są często grupowane razem i określane jako mieszana krioglobulinemia lub mieszana choroba krioglobulinemiczna. Monoklonalna IgM zaangażowana w choroby krioglobulinemiczne typu I nie ma aktywności czynnika reumatoidalnego.

Nowsze metody elektroforezy białek o wysokiej rozdzielczości wykryły niewielki składnik immunoglobulin monoklonalnych w krioglobulinach typu III i/lub mikroheterogenną kompozycję oligoklonalnych (tj. klasyfikacje w krioglobulinach ≈10% przypadków chorób typu II i III. Zaproponowano, aby te przypadki nazwać wariantem pośrednim typu II-III choroby krioglobulinemicznej i że niektóre przypadki typu III związane z niskimi poziomami ekspresji jednego lub więcej izotypów krążących immunoglobulin monoklonalnych są w fazie przejściowej na chorobę typu II.

Symptomy i objawy

Cechy kliniczne choroby krioglobulinemicznej mogą odzwierciedlać cechy wynikające nie tylko z krążenia krioglobulin, ale także z jakimkolwiek schorzeniem przednowotworowym lub złośliwym hematologicznym, chorobą zakaźną lub zespołem autoimmunologicznym. Poniższe sekcje cech klinicznych skupiają się na cechach przypisywanych krioglobulinom. Krioglobuliny powodują uszkodzenie tkanek na trzy sposoby; mogą: [ potrzebne źródło ]

  • a) zwiększać lepkość krwi, zmniejszając w ten sposób przepływ krwi do tkanek, powodując zespół nadmiernej lepkości (tj. ból głowy, dezorientację, niewyraźne widzenie lub utratę wzroku, utratę słuchu i krwawienie z nosa ;
  • b) złogi w małych tętnicach i naczyniach włosowatych, zatykając w ten sposób te naczynia krwionośne i powodując zawał i martwicę tkanek, w tym w szczególności skóry (np. uszu), dystalnych kończyn i nerek;
  • c) w chorobie typu II i typu III, odkładają się na śródbłonku naczyń krwionośnych i aktywują układ dopełniacza krwi, tworząc elementy prozapalne, takie jak C5a , inicjując w ten sposób ogólnoustrojową naczyniową reakcję zapalną określaną jako krioglobulinemiczne zapalenie naczyń .

Podstawowa choroba krioglobulinemiczna

Objawy przedmiotowe i podmiotowe w coraz rzadszych przypadkach choroby krioglobulinemicznej, których nie można przypisać chorobie podstawowej, na ogół przypominają objawy pacjentów cierpiących na chorobę krioglobulinemiczną typu II i III (tj. mieszaną).

Choroba krioglobulinemiczna typu I

Oznaki i objawy związane z krioglobulinami choroby typu I odzwierciedlają nadmierną lepkość i odkładanie się krioglobulin w naczyniach krwionośnych, które zmniejszają lub zatrzymują przepływ krwi do tkanek. Zdarzenia te występują szczególnie w przypadkach, gdy poziomy krioglobulin monoklonalnych IgM we krwi są wysokie u pacjentów z IgM MGUS, tlącą się makroglobulinemią Waldenströma lub makroglobulinemią Waldenströma oraz w rzadkich przypadkach, gdy poziomy monoklonalnych IgA, IgG, wolnych łańcuchów lekkich κ lub wolnego światła λ łańcuchy są niezwykle wysokie u pacjentów z nie-IgM MGUS, nie-IgM tlącym się szpiczakiem mnogim lub szpiczakiem mnogim. Przerwanie dopływu krwi do tkanek neurologicznych może powodować objawy dezorientacji, bólu głowy, utraty słuchu i neuropatii obwodowej . Przerwanie dopływu krwi do innych tkanek w chorobie typu I może powodować skórne objawy plamicy , niebieskie zabarwienie rąk lub nóg (akrocyjanoza) , martwicę, owrzodzenia i sinicę siatkowatą ; spontaniczne krwawienia z nosa , bóle stawów , błoniastorozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych ; oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak duszność, niedostateczny poziom tlenu we krwi (hipoksemia) i zastoinowa niewydolność serca .

Choroba krioglobulinemiczna typu II i III

Choroby krioglobulinemiczne typu II i III (lub mieszane lub warianty) mogą również objawiać się objawami i oznakami zespołu nadmiernej lepkości krwi i odkładania się krioglobulin w naczyniach krwionośnych, ale obejmują również te, które można przypisać krioglobulinemicznemu zapaleniu naczyń. „ Triada Meltzera ” obejmująca wyczuwalną plamicę , ból stawów i uogólnione osłabienie występuje u około 33% pacjentów z chorobą typu II lub typu III. Jedna lub więcej zmian skórnych, w tym wyczuwalna plamica, owrzodzenia, zgorzel palców i obszary martwicy występują w 69-89% przypadków tych mieszanych chorób (patrz załączona fotografia); rzadziej występujące objawy obejmują bolesną neuropatię obwodową (często objawiającą się zapaleniem mononeuritis multiplex w 19-44% przypadków), chorobę nerek (głównie błoniastorozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych (30%), ból stawów (28%) i rzadziej zespół suchego oka , Raynaud (tj. epizodyczne bolesne zmniejszenie przepływu krwi do palców u rąk i nóg).Podczas gdy zapalenie kłębuszków nerkowych występujące w chorobie mieszanej wydaje się być spowodowane zapaleniem naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych występujące w chorobie typu I pojawia się z powodu przerwania przepływu krwi. , choroby zakaźne i autoimmunologiczne leżące u podstaw choroby krioglobulinemicznej typu II oraz choroby zakaźne i autoimmunologiczne leżące u podstaw choroby krioglobulinemicznej typu III są również krytycznymi elementami wyników . klinicznych choroby

Mechanizm

krioglobuliny

Krioglobuliny składają się z jednego lub więcej następujących składników: przeciwciał monoklonalnych lub poliklonalnych IgM , IgG , IgA , monoklonalnych fragmentów wolnych łańcuchów lekkich κ lub λ tych przeciwciał oraz białek układu dopełniacza krwi , zwłaszcza składnika 4 dopełniacza (C4). Poszczególne zaangażowane składniki odzwierciedlają zaburzenia, które są związane z chorobą krioglobulinemiczną i uważane za jej przyczynę. [ Potrzebne źródło ] Skład krioglobulin i skojarzenia zaburzeń w chorobie krioglobulinemicznej są następujące:

Diagnoza

Krioglobulinemię i chorobę krioglobulinemiczną należy odróżnić od kriofibrynogenemii lub choroby kriofibrynogenemicznej, stanów, które obejmują indukowane zimnem odkładanie się wewnątrznaczyniowych krążących natywnych fibrynogenów. Cząsteczki te wytrącają się w niższych temperaturach (np. 4°C). Ponieważ kriofibrynogeny są obecne w osoczu, ale w surowicy są znacznie zmniejszone, testy na wytrącanie ich są dodatnie w osoczu, ale ujemne w surowicy. Kriofibrynogenemia jest czasami stwierdzana w przypadkach choroby krioglobulinemicznej. Chorobę krioglobulinemiczną należy również odróżnić od odmrożeń , jak również wielu innych stanów, które mają objawy kliniczne (szczególnie skórne) podobne do choroby krioglobulinemicznej, ale nie zaostrzają się pod wpływem niskiej temperatury, np . krążące fibrynogeny), plamica piorunująca , zatory cholesterolowe , martwica warfaryny , ecthyma gangrenosum i różne stany nadkrzepliwości .

Czynnik reumatoidalny jest czułym testem na krioglobulinemię. Wytrącone krioglobuliny bada się metodą immunoelektroforezy i immunofiksacji w celu wykrycia i ilościowego określenia obecności monoklonalnych immunoglobulin IgG, IgM, IgA, łańcucha lekkiego κ lub łańcucha lekkiego λ. Inne rutynowe testy obejmują pomiar poziomu aktywności czynnika reumatoidalnego we krwi, C4 dopełniacza, innych składników dopełniacza i antygenu C wątroby . Biopsje zmian skórnych i, jeśli to wskazane, nerek lub innych tkanek mogą pomóc w określeniu charakteru choroby naczyniowej (odkładanie się immunoglobulin, krioglobulinemiczne zapalenie naczyń lub, w przypadkach wykazujących obecność krifibrynogenemii, odkładanie się fibrynogenu). Określenie obecności chorób hematologicznych, infekcyjnych i autoimmunologicznych przeprowadza się na podstawie tych wyników, jak również każdego przypadku obrazu klinicznego.

Leczenie

Wszystkim pacjentom z objawową krioglobulinemią zaleca się unikanie lub ochronę kończyn przed ekspozycją na niskie temperatury. Lodówki, zamrażarki i klimatyzatory stanowią zagrożenie związane z takim narażeniem.

Bezobjawowa krioglobulinemia

Osoby, u których stwierdzono krążące krioglobuliny, ale bez oznak lub objawów chorób krioglobulinemicznych, należy ocenić pod kątem możliwości, że ich krioglobulinemia jest przejściową odpowiedzią na niedawną lub ustępującą infekcję. Osoby z historią niedawnej infekcji, które również mają spontaniczne i pełne ustąpienie krioglobulinemii, nie wymagają dalszego leczenia. Osoby bez historii infekcji i nie wykazujące ustąpienia krioglobulinemii wymagają dalszej oceny. Ich krioglobuliny należy przeanalizować pod kątem składu typów immunoglobulin i składników dopełniacza oraz zbadać na obecność chorób przednowotworowych i złośliwych związanych z chorobą typu I, jak również chorób zakaźnych i autoimmunologicznych związanych z chorobą typu II i typu III choroba. Badanie przeprowadzone we Włoszech na ponad 140 bezobjawowych osobach wykazało pięć przypadków krioglobulinemii związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i jeden przypadek krioglobulinemii związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, co wskazuje, że pełne badanie kliniczne bezobjawowych osób z krioglobulinemią umożliwia znalezienie osób z poważną, ale potencjalnie uleczalną i nawet uleczalne choroby. Osoby, które nie wykazują żadnych objawów choroby leżącej u podstaw ich krioglobulinemii i które pozostają bezobjawowe, powinny być uważnie obserwowane pod kątem jakichkolwiek zmian, które mogą wskazywać na rozwój choroby krioglobulinemicznej.

Ciężka objawowa choroba krioglobulinemiczna

Osoby dotknięte najcięższymi, często zagrażającymi życiu powikłaniami choroby krioglobulinemicznej wymagają pilnej plazmaferezy i/lub wymiany osocza w celu szybkiego obniżenia poziomu krążących krioglobulin. Powikłania często wymagające tej interwencji obejmują: chorobę nadlepkości z poważnymi objawami zaburzeń neurologicznych (np. udar , upośledzenie umysłowe i zapalenie rdzenia kręgowego ) i/lub sercowo-naczyniowych (np. zastoinowa niewydolność serca , zawał mięśnia sercowego ); niedokrwienie jelit spowodowane zapaleniem naczyń , perforacja jelit, zapalenie pęcherzyka żółciowego lub zapalenie trzustki , powodujące ostry ból brzucha, ogólne złe samopoczucie, gorączkę i/lub krwawe wypróżnienia ; zaburzenia płuc wywołane zapaleniem naczyń (np. odkrztuszanie krwi , ostra niewydolność oddechowa , rentgenowskie dowody rozlanych nacieków płucnych spowodowanych rozlanym krwotokiem pęcherzykowym ); oraz ciężka dysfunkcja nerek spowodowana wewnątrznaczyniowym odkładaniem się immunoglobulin lub zapaleniem naczyń. Wraz z tym pilnym leczeniem, pacjenci z poważnymi objawami są zwykle rozpoczynani od terapii w celu leczenia jakiejkolwiek choroby podstawowej; leczenie to jest często uzupełniane lekami przeciwzapalnymi, takimi jak kortykosteroidy (np. deksametazon ) i/lub lekami immunosupresyjnymi . Przypadki, w których nie jest znana choroba podstawowa, są często leczone tym ostatnim kortykosteroidem i lekami immunosupresyjnymi.

Choroba krioglobulinemiczna typu I

Leczenie choroby typu I jest na ogół ukierunkowane na leczenie podstawowej choroby przednowotworowej lub złośliwej (patrz dyskrazja komórek plazmatycznych , makroglobulinemia Waldenströma i przewlekła białaczka limfatyczna ). Obejmuje to odpowiednie chemioterapii , które mogą obejmować bortezomib (promuje śmierć komórek poprzez apoptozę w komórkach gromadzących immunoglobuliny) u pacjentów z niewydolnością nerek wywołaną immunoglobulinami monoklonalnymi oraz rytuksymab (przeciwciało skierowane przeciwko limfocytom zawierającym antygen powierzchniowy CD20 ) u pacjentów z makroglobulonemią Waldenstroma).

Choroba krioglobulinemiczna typu II i III

Leczenie choroby krioglobulinemicznej mieszanej jest, podobnie jak w przypadku choroby typu I, ukierunkowane na leczenie dowolnego zaburzenia podstawowego. Obejmuje to choroby złośliwe (zwłaszcza makroglobulinemię Waldenströma w chorobie typu II), choroby zakaźne lub autoimmunologiczne w chorobie typu II i III. Ostatnio w większości przypadków chorób mieszanych zgłoszono dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, przy czym odsetek ten wynosi 70-90% na obszarach o wysokiej częstości występowania [ pisownia? ] wirusowego zapalenia wątroby typu C. Najskuteczniejsza terapia choroby krioglobulinemicznej związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C obejmuje kombinację leków przeciwwirusowych, pegylowanego INFα i rybawiryny ; zmniejszenie liczby limfocytów B za pomocą rytuksymabu w połączeniu z terapią przeciwwirusową lub stosowanego samodzielnie u pacjentów opornych na terapię przeciwwirusową również okazało się skuteczne w leczeniu choroby związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Dane dotyczące leczenia przyczyn zakaźnych innych niż wirusowe zapalenie wątroby typu C w przypadku choroby mieszanej są ograniczone. Obecne zalecenie leczy chorobę podstawową odpowiednimi lekami przeciwwirusowymi, przeciwbakteryjnymi lub przeciwgrzybiczymi, jeśli są dostępne; w przypadkach opornych na odpowiedni lek dodanie leków immunosupresyjnych do schematu terapeutycznego może poprawić wyniki. Mieszaną chorobę krioglobulinemiczną związaną z zaburzeniami autoimmunologicznymi leczy się lekami immunosupresyjnymi: połączenie kortykosteroidu z cyklofosfamidem , azatiopryną lub mykofenolanem lub połączenie kortykosteroidu z rytuksymabem było z powodzeniem stosowane w leczeniu choroby mieszanej związanej z zaburzeniami autoimmunologicznymi.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cryoglobulinemia&oldid=1137626755 ”