Genta (firma)

Genta, Inc.

Przemysł	Biotechnologia
Siedziba	Berkeley Heights, New Jersey
Produkty	Genasense , Tesetaxel , Ganit ,
Strona internetowa	www.genta.com

Genta Incorporated była firmą biofarmaceutyczną założoną w La Jolla w Kalifornii , która odkryła i opracowała innowacyjne leki do leczenia pacjentów z rakiem. Założona w 1989 r. przez wysoko wykwalifikowanego przedsiębiorcę firma skupiła się na nowatorskiej technologii znanej jako antysensowna , której celem są produkty genów związane z początkiem i postępem poważnych chorób. W tym czasie tylko Ionis Pharmaceuticals, Inc. ( Nasdaq : IONS ) (dawniej Isis Pharmaceuticals do grudnia 2015 roku) prowadził znaczące badania nad tą technologią. Antysensowny to krótki fragment oligonukleotydów – zmodyfikowanych struktur DNA o długości od około 12 do 24 zasad, które selektywnie wiążą się z określonym RNA. Celem jest zablokowanie ekspresji nieprawidłowego białka, które przyczynia się do choroby będącej przedmiotem zainteresowania. Firma Genta uzyskała licencję na trzy różne cząsteczki antysensowne, które blokowały odpowiednio Bcl-2, fibroblastów (FGF) i gen c-myb.

Przegląd

Produkty

Genasense (oblimersen sodu)

Silna antysensowna cząsteczka Bcl-2 została odkryta i opatentowana przez dr Johna Reeda, jednego z wysoko cenionych naukowców na świecie. Współpracując z dr Carlo Croce, Reed odegrał kluczową rolę w zrozumieniu centralnej roli apoptozy w śmierci komórek nowotworowych. Reed i inni wykazali, że śmierć komórek w wielu typach komórek nowotworowych była blokowana przez ekspresję białka Bcl-2 . W następstwie wykazali, że inhibitory funkcji Bcl-2 – lub zmniejszona ekspresja białka Bcl-2 – znacznie zwiększają aktywność zabijania raka w połączeniu z konwencjonalną terapią przeciwnowotworową.

W połowie lat 90. opracowywanie leków oligonukleotydowych było spowalniane przez ogromne koszty syntezy niestandardowych cząsteczek DNA. Co więcej, badania na zwierzętach wykazały, że lek musi być wstrzykiwany, aby był skuteczny, podczas gdy podawanie doustne prowadziło do szybkiego rozpadu.

W 1995 roku Genta opracowała protokół kliniczny do pierwszego badania na ludziach z inhibitorem Bcl-2. Chociaż eksperci byli bardzo entuzjastycznie nastawieni do tego podejścia, istniała obawa, że ​​bardzo niskie zapasy leków (ze względu na bardzo wysokie koszty) będą ograniczać obserwacje korzyści klinicznych. Niemniej jednak, w oparciu o prace przedkliniczne wykazujące uwrażliwienie komórek czerniaka na chemioterapię, w 1997 r. Rozpoczęto małe badanie fazy 1 ograniczone do 14 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, które wykazało akceptowalne bezpieczeństwo i dowody aktywności klinicznej.

Do tego czasu, spółka giełdowa z ograniczeniami finansowymi, zewnętrzni inwestorzy przejęli kontrolę nad Gentą i zainicjowali redukcję działalności i wydatków. Firmie udało się ostatecznie przywrócić zaufanie rynku i zapewnić wystarczające finansowanie, aby rozszerzyć badania kliniczne z użyciem „ Genasense ®”, nowej nazwy inhibitora Bcl-2.

W badaniach klinicznych podstawową przesłanką naukową było to, że blokowanie ekspresji Bcl-2 wzmocni zabijające raka efekty standardowej terapii przeciwnowotworowej. Jednak w następstwie koncepcja ta sugerowała, że ​​przekonujący dowód aktywności wymagałby bezpośredniego porównania ze standardowym leczeniem. W latach 2001-2004 firma Genta zainicjowała i zakończyła trzy globalne, randomizowane badania nad czerniakiem , szpiczakiem i przewlekłą białaczką limfocytową . Biorąc pod uwagę wyjątkowo słabe wyniki pacjentów w leczeniu czerniaka, rozpoczęto randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z użyciem standardowego leku ( dakarbazyny) . ) z Genasense lub bez. Początkowy rozmiar tego badania został rozszerzony, aby umożliwić bezpośrednie porównanie bezpieczeństwa i skuteczności, które obejmowało 139 ośrodków badawczych w 9 krajach. Wyniki wykazały statystycznie istotną korzyść (p < 0,05) w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), ogólnego wskaźnika odpowiedzi i całkowitego wskaźnika odpowiedzi. Całkowite przeżycie również się zwiększyło (9,0 vs. 7,8 mies.; p = 0,077), ale nie osiągnęło istotności statystycznej.

Genasense otrzymał już status „szybkiej ścieżki” od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków ( FDA ). Zewnętrzne przeglądy przeprowadzone przez ekspertów zajmujących się czerniakiem sugerowały, że dane te mogą być wystarczające do warunkowego zatwierdzenia przez FDA, z zastrzeżeniem przeprowadzenia dalszych badań potwierdzających. Zewnętrzni recenzenci zauważyli również: (1) żaden lek nigdy nie wykazał poprawy przeżywalności w czerniaku; (2) żaden organ regulacyjny nigdy nie wymagał od żadnego leku, aby wykazał zwiększoną przeżywalność; (3) ostatnio rozważany przez FDA lek na czerniaka do zatwierdzenia w czerniaku ( temozolomid ; Temodar ® ; Schering Plough ) zostały poddane przeglądowi na podstawie stwierdzenia, czy nastąpiła statystycznie istotna poprawa przeżycia wolnego od progresji choroby, której nie osiągnięto.

Wszystkie te rozważania zdecydowanie sugerowały, że istotny wzrost PFS, wraz ze zwiększonym odsetkiem odpowiedzi i trendem całkowitego przeżycia, byłby pozytywnie rozpatrzony. W Komitecie Doradczym FDA w dniu 3 maja 2004 r. Uznano, że dane Genasense są niewystarczające, a lek nie został zatwierdzony. Badanie uzupełniające przeprowadzone przez firmę Genta, którego celem było wykazanie korzyści w zakresie przeżycia w podgrupie pacjentów z zaawansowanym czerniakiem , zakończyło się niepowodzeniem.

Genasense spotkał się z podobnym wynikiem regulacyjnym w przeglądzie swojej randomizowanej próby standardowej chemioterapii z Genasense lub bez u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). W tym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi – główny punkt końcowy rejestracji dla innych leków na PBL, ale bardziej rygorystycznie zdefiniowany w tym badaniu jako ograniczony do całkowitej i częściowej odpowiedzi guzkowej (CR/nPR). W badaniu z udziałem 241 pacjentów odsetek CR/nPR znacznie wzrósł do 17% u pacjentów, którzy otrzymywali Genasense w połączeniu z chemioterapią vs. 7% otrzymujących samą chemioterapię (p = 0,025). Pacjenci, którzy uzyskali CR/nPR w ramieniu Genasense, również wykazali statystycznie lepszy wzrost zarówno całkowitego przeżycia, jak i przeżycia wolnego od progresji w porównaniu z pacjentami, którzy osiągnęli CR/nPR przy zastosowaniu samej chemioterapii. Pomimo osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, w dniu 6 września 2006 r. na posiedzeniu Komitetu Doradczego FDA, ogólna korzyść dla pacjenta została uznana za skromną i niewystarczającą do zatwierdzenia.

Kontynuacja programu rozwoju Genasense

W latach 2004-2015 przeżycie bez progresji choroby (PFS) było powszechnie akceptowane jako pierwszorzędowy punkt końcowy zatwierdzania pacjentów z guzami litymi. Temozolomid ( Temodar® ) został zatwierdzony do leczenia raka mózgu i nadal był szeroko stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi u pacjentów z czerniakiem.

W 2016 r. FDA zatwierdziła inny inhibitor Bcl-2 ( venetoklaks : Venclexta® ) ( Genentech / AbbVie ) po pojedynczym nierandomizowanym badaniu pacjentów z CLL z nawrotem choroby i delecją 17p oraz na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (tj. wszystkie typy, kompletne i częściowe), o profilu bezpieczeństwa podobnym do Genasense.

Genta wstrzymała rozwój Genasense w 2008 roku. Firma zdecydowała się również nie kontynuować badań klinicznych leków antysensownych ukierunkowanych na FGF lub c-myb. Genasense był pierwszym ogólnoustrojowym lekiem antysensownym, który przeszedł globalną kontrolę regulacyjną. Od tego czasu zatwierdzono ponad 10 różnych leków antysensownych dla pacjentów z wieloma poważnymi chorobami klinicznymi.

tesetaksel

Tesetaxel to nowy taksan , który jest opracowywany jako terapia przeciwnowotworowa. W przeciwieństwie do standardowych taksanów ( paklitaksel Taxol® ; docetaksel ( Taxotere® ), które wymagają powolnego podawania dożylnego i są podstawą leczenia raka, tesetaksel przyjmuje się doustnie. Lek wydaje się również powodować mniej skutków ubocznych niż taksany podawane dożylnie. Przedklinicznie tesetaksel wykazywał zasadniczo wyższą aktywność przeciwko liniom komórek nowotworowych, które były oporne na paklitaksel i docetaksel ponieważ nabyta oporność na tę klasę leków nie jest związana z wielolekooporną p-glikoproteiną .

Odkryty przez Daiichi Sankyo Pharmaceutical Company, Tokio, Japonia, tesetaksel został przetestowany przez Daiichi we wczesnych badaniach fazy 1 i fazy 2. Jednak lek został „wstrzymany klinicznie” przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków z powodu śmierci kilku pacjentów z ciężką depresją morfologii krwi, a wysiłki Daiichi w celu usunięcia blokady regulacyjnej zakończyły się niepowodzeniem.

W dniu 7 maja 2008 r. Genta zawarła umowę licencyjną dotyczącą globalnych praw do tesetakselu z Daiichi Sankyo. Wkrótce potem Genta uzyskała zgodę FDA na usunięcie blokady klinicznej krótkim oświadczeniem, które zapewniło bezpieczeństwo pacjentów.

W latach 2008-2012 firma Genta przeprowadziła szereg badań fazy 1 i fazy 2, a następnie zainicjowała dwa globalne badania fazy 3 tesetakselu w połączeniu z kapecytabiną odpowiednio w raku piersi i raku żołądka. Mając pozytywne dane fazy 3, Genta przewidywała potencjalne zatwierdzenie przez FDA i komercyjne wprowadzenie tesetakselu do leczenia raka piersi z przerzutami w USA w 2014 r. Jednak ograniczenia finansowe wymusiły zakończenie programów fazy 3 w 2012 r. [

Globalne prawa do tesetakselu zostały nabyte od majątku Genta w 2013 roku. Rozwój kliniczny tesetakselu został wznowiony przez Odanate Therapeutics (ODT; Nasdaq), który prowadzi badania fazy 3 w celu zatwierdzenia go w raku piersi.

Produkty galowe

Wraz z pojawieniem się leków opartych na platynie jako leków przeciwnowotworowych, w latach 70. amerykański National Cancer Institute zainicjował program badań przesiewowych innych metali jako leków przeciwnowotworowych. ⁶⁷ Ga był już używany w skanach radiologicznych do obrazowania potencjalnych obszarów zapalnych i niektórych rodzajów raka, a azotan galu okazał się potencjalnie skutecznym środkiem przeciwnowotworowym. Wczesne badania kliniczne nieoczekiwanie wykazały, że azotan galu znacznie zmniejsza poziom wapnia w surowicy , którego podwyższenie jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z rakiem.

Dzięki temu odkryciu zespół z Memorial Sloan-Kettering w Nowym Jorku zainicjował program rozwoju klinicznego, który wykazał, że lek jest bardzo skuteczny. Kontynuacja randomizowanych badań fazy 3 wykazała, że ​​lek był lepszy od innych środków stosowanych w tym czasie, w tym kalcytoniny do wstrzykiwań i etydronianu podawanego dożylnie . Równoległe badania sugerowały również działanie kliniczne u pacjentów z ciężką hiperkalcemią spowodowaną rakiem przytarczyc , a także u pacjentów z chorobami kości, w tym chorobą Pageta , mnogimi szpiczak i przerzuty do kości. W 2003 roku lek został zatwierdzony jako Ganite® (roztwór azotanu galu) do leczenia hiperkalcemii opornej na hydratację, a lek został wprowadzony na rynek przez firmę Fujisawa Inc.

Praca w Hospital for Special Surgery w Nowym Jorku i innych miejscach sugeruje, że gal zmniejsza resorpcję kości i może również stymulować tworzenie kości. Podsumowując, informacje te sugerowały, że lek może być przydatny w leczeniu chorób związanych z przyspieszoną utratą masy kostnej, w tym przerzutów do kości, choroby Pageta i osteoporozy. Genta Inc. nabyła globalne prawa do wprowadzonego na rynek leku w 2001 roku i złożyła IND i NDA (oba zatwierdzone przez FDA) odpowiednio w 2002 i 2003 roku. Jednak awaria regulacyjna Genasense w czerniaku spowodowała zakończenie programu marketingowego dla Ganitu. Niemniej jednak kontynuowano badania nad związkami zawierającymi gal u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości.

Aby poprawić wygodę pacjentów, Genta opracowała i opatentowała doustny preparat galu znany jako G4544, a firma złożyła wniosek o IND i przeprowadziła wstępne badanie kliniczne G544, które wykazało lepszą absorpcję doustną.

Na podstawie prac odkrywczych na Uniwersytecie Waszyngtońskim, w 2010 roku Genta przetestowała infuzję Ganit u pierwszego pacjenta z mukowiscydozą , wykazując bezpieczeństwo i potencjalne terapeutyczne stężenia galu w zmniejszaniu infekcji bakteryjnych Pseudomonas aeruginosa . Genta wsparła również dalsze badania kliniczne na Uniwersytecie Waszyngtońskim, udostępniając odniesienia regulacyjne zarówno do Ganite IND, jak i podaży leków.

Mimo obiecujących rezultatów, wszystkie prace Genty nad terapeutycznymi związkami galu zostały wstrzymane w 2012 roku z powodów finansowych. Prace nad mukowiscydozą są nadal wspierane przez Fundację Mukowiscydozy. Azotan galu jest obecnie podawany pacjentom przez inhalację.

Inne produkty

Niepowodzenia Genasense spowodowały zakończenie dwóch innych projektów Genta, oba na etapach przedklinicznych. Galateron, lek licencjonowany przez University of Maryland, był małą cząsteczką przeznaczoną do leczenia raka prostaty. Jako związek działający zarówno jako antagonista receptora androgenowego, jak i inhibitor CYP17, lek wydaje się być obiecujący. Po wygaśnięciu licencji przez firmę Genta, Gelaterone została ponownie licencjonowana przez Tokai Pharmaeuticals, Inc. W celu rozszerzenia franczyzy nukleotydów, Genta nabyła Salus Therapeutics i nabyła portfolio technologii małych zakłócających kwasów rybonukleinowych (siRNA), które również nie mogły być rozwinęła się z powodu ograniczeń finansowych.

Operacje firmy

Ze względu na ograniczenia finansowe i seryjne zwolnienia w połowie i późnych latach 90. Genta została zredukowana do sześciu pracowników. W 1997 roku La Jolla został zamknięty, a firmę przeniesiono do Lexington w stanie Massachusetts. Pod koniec 1999 roku zatrudniono nowego dyrektora generalnego, który otworzył tymczasowe biuro w Nowym Jorku. New Jersey było wówczas domem dla światowych koncernów farmaceutycznych i doświadczonych pracowników. Genta przeniosła się z Lexington w stanie Massachusetts do tymczasowej przestrzeni w Short Hills w stanie New Jersey , a następnie do stałej przestrzeni w Berkeley Heights w stanie New Jersey, gdzie pozostała przez następne 12 lat.

Historia finansowa

Nowe kierownictwo zainicjowało energiczny program rozwoju biznesu, aby zapewnić finansowanie wspólnego rozwoju kosztownych programów Genasense. W kwietniu 2002 r., po zainicjowaniu fazy 3 prób i zdobyciu zainteresowania wielu międzynarodowych firm, Genta podpisała globalną umowę rozwojową i licencyjną z Aventis Incorporated. W tamtym czasie transakcja o nominalnej wartości 480 milionów dolarów była drugą co do wielkości umową, jaką kiedykolwiek zawarto na pojedynczy produkt onkologiczny (zaraz za Erbitux®; Imclone Systems dla Bristol Myers Squibb). Jednak umowa Genta obejmowała również finansowanie wydatków na rozwój kliniczny w USA, szacowanych na dodatkowe 400 milionów USD, prawa do wspólnego marketingu w USA z 50% pokryciem wydatków marketingowych Genty, 100% pokryciem wszystkich wydatków na rozwój kliniczny poza USA, eskalacją dwucyfrową tantiemy ze sprzedaży w USA i na całym świecie oraz inwestycję w wysokości 75 milionów dolarów w formie pożyczki zamiennej.

Pomimo rozczarowujących wyników przeżycia z badania fazy 3 czerniaka, obie firmy opowiedziały się za złożeniem wniosku o nowy lek, który nie został zatwierdzony przez FDA w 2004 r. Aventis i Genta rozwiązały umowę w maju 2005 r., przewidując dalsze finansowanie programu fazy 3 CLL . W ciągu 3 lat Aventis przekazał firmie Genta 270 milionów dolarów.

Po rozwiązaniu zbiórka funduszy na wsparcie bieżących programów została znacznie ograniczona, co spowodowało seryjne redukcje siły roboczej i inicjatywy oszczędnościowe. Pomimo pozytywnych danych z III fazy, w 2006 roku FDA nie zatwierdziła wniosku o nowy lek w PBL. Po wcześniejszym uzyskaniu oceny FDA w ramach specjalnego protokołu wymagającej badania potwierdzającego po zatwierdzeniu, Genta odwołała się od decyzji FDA o nieuznawaniu wstępnego badania za wspierające i została ona cofnięta przez FDA w 2009 r. FDA potwierdziła wymóg przeprowadzenia badania potwierdzającego, które Genta miała nie kwestionowane. Jednak przedłużony apel i ciągłe wyzwania związane z finansowaniem wykluczyły dalsze badania inhibitora Bcl-2 firmy Genta w CLL.

Do 2008 roku fundusze firmy były niewystarczające, aby kontynuować, a Genta wyemitowała serię obligacji zamiennych dla inwestorów wspierających, co uwiarygodniło jej kolejne programy rozwoju. Jednak w ciągu kolejnych czterech lat akcje Genta znalazły się pod silną presją, ponieważ stały się „spółką groszową”, która wymagała kilku „odwrotnych podziałów akcji”. Akcje spółki zostały również czasowo wycofane z giełdy Nasdaq.

Firma uważała, że ​​do połowy czerwca 2012 r. Zapewniła dodatkowe finansowanie, aby zarówno pozostać na Nasdaq, jak i kontynuować badania fazy 3 nad tesetakselem, których ostatecznie nie udało się zamknąć. Z braku alternatyw finansowych Genta złożyła wniosek o ogłoszenie upadłości na podstawie rozdziału 7 w sierpniu 2012 r. I zaprzestała działalności.

Linki zewnętrzne

• Oficjalna strona internetowa