Hematopoeza klonalna

Klonalna hematopoeza o nieokreślonym potencjale lub CHIP jest powszechnym zjawiskiem związanym ze starzeniem się, w którym hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) lub inne progenitory wczesnych komórek krwi przyczyniają się do tworzenia genetycznie odrębnej subpopulacji komórek krwi . Jak sama nazwa wskazuje, ta subpopulacja we krwi charakteryzuje się wspólną unikalną mutacją w DNA komórek ; uważa się, że ta subpopulacja jest „klonalnie” wywodząca się z pojedynczej komórki założycielskiej i dlatego składa się z genetycznych „klonów” założyciela. Powstanie populacji klonalnej może nastąpić, gdy komórka macierzysta lub progenitorowa nabywa jedną lub więcej mutacji somatycznych, które dają jej przewagę konkurencyjną w hematopoezie nad komórkami macierzystymi/progenitorowymi bez tych mutacji. Alternatywnie, hematopoeza klonalna może powstać bez mutacji napędowej, poprzez mechanizmy takie jak neutralny dryf w populacji komórek macierzystych. Hematopoeza klonalna może wystąpić u osób całkowicie zdrowych, ale stwierdzono ją również u osób z chorobami hematologicznymi. Populacja klonów może różnić się wielkością w zależności od osoby, gdzie może stanowić mniej niż 2% krwi lub, z drugiej strony, może czasami wzrosnąć blisko 100%. Stwierdzono, że częstość występowania hematopoezy klonalnej dramatycznie wzrasta wraz z wiekiem. Ostatnie badania wykazały, że mniej niż 1% populacji w wieku poniżej 40 lat, ale około 10-20% populacji w wieku powyżej 70 lat ma obserwowalną hematopoezę klonalną. Posiadanie klonalnej hematopoezy zostało powiązane z ponad 10-krotnie zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka krwi, chociaż ogólne prawdopodobieństwo jest nadal niskie. Hematopoeza klonalna zwykle nie powoduje zauważalnych objawów, ale prowadzi do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych .

Historia

Pierwsze poważne dowody na istnienie powszechnej hematopoezy klonalnej u zdrowych ludzi zostały przedstawione w latach 90. XX wieku. Za pomocą testu HUMARA naukowcy odkryli, że we krwi niektórych zdrowych kobiet dochodzi do nieprzypadkowej inaktywacji chromosomu X. Oznacza to, że większa niż oczekiwano część krwi miała wyciszenie jednego określonego chromosomu X w parze chromosomów. Tak jak obserwacja tej samej mutacji DNA w podzbiorze komórek sugeruje pojedyncze źródło założycielskie, tak pochylenie inaktywacji X sugeruje, że większa niż oczekiwano liczba komórek jest generowana z tego samego prekursora. Co ważne, odkrycia te opisują wzrost tego nieprzypadkowego pochylenia wraz z wiekiem, co sugeruje, że nieobserwowane mutacje nabyte z wiekiem mogą napędzać ekspansję klonalną . Podobnie inne badania wykorzystujące technologię HUMARA wykazały, że hematologiczne nowotwory złośliwe są chorobami klonalnymi, nawet jeśli nie ma widocznej nieprawidłowości chromosomalnej, oraz że istnieją przedbiałaczkowe populacje klonalne, które poprzedzają ostrą białaczkę szpikową (AML ) . Ponieważ test HUMARA opiera się na epigenetycznym komórek, genetyczne uwarunkowania ekspansji klonalnej pozostały do odkrycia.

Ten zestaw dowodów doprowadził w 2005 roku do sugestii, że mutacje prowadzące w białaczce nabywane są stopniowo. Model ten uzyskał poparcie w badaniach pokazujących subpopulacje komórek krwi niosących inicjujące, ale nie późne mutacje somatyczne u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) , białaczką włochatokomórkową (HCL) i AML.

Połączenie tych dwóch pomysłów, że hematopoeza klonalna może być powszechna w populacji osób starszych i że AML ewoluuje z populacji przedbiałaczkowych, doprowadziło do hipotezy, że mutacje związane z nowotworami złośliwymi mogą również przyczyniać się do bezobjawowej hematopoezy klonalnej u zdrowych osób. Pogląd ten zyskał poparcie mechanistyczne w 2012 r., Kiedy stwierdzono, że wiele kobiet, u których wykazano dowody na hematopoezę klonalną poprzez pochylenie inaktywacji X, miało również mutacje w genie TET2 związanym z nowotworami hematologicznymi .

W 2014 roku kilka niezależnych badań potwierdziło obecność mutacji związanych z nowotworem złośliwym we krwi osób, które nie mają klinicznych objawów nowotworu hematologicznego. W połączeniu, badania te wykazały powszechną częstość występowania hematopoezy klonalnej w zdrowej populacji dorosłych i pobudziły dalsze wysiłki w celu poszerzenia naszej wiedzy na temat hematopoezy klonalnej w zdrowiu i chorobie. Termin „klonalna hematopoeza o nieokreślonym potencjale” (CHIP) został zaproponowany w tym samym roku w celu opisania osób, które nie mają nowotworu spełniającego kryteria diagnostyczne Światowej Organizacji Zdrowia, ale mają mutacje somatyczne w hematopoetycznych komórkach macierzystych i progenitorowych z udziałem genów związanych z hematologicznym nowotworem złośliwym, a mutacje te są obecne w komórkach krwi z częstością wariantów alleli wynoszącą co najmniej 2%. Próg 2% wybrano częściowo z powodu ograniczeń technicznych (tj. czułości analitycznej dostępnych klinicznie testów sekwencjonowania), ale także dlatego, że bardzo małe klony mają niejasne znaczenie kliniczne.

Genetyka populacji

Pojawienie się sekwencjonowania DNA nowej generacji umożliwiło ukierunkowaną identyfikację mutacji somatycznych zaangażowanych w hematopoezę klonalną na poziomie populacji. Badania przeprowadzone od 2017 r. są w dużej mierze spójne w swoich głównych ustaleniach. Jednym z powszechnych odkryć było to, że obserwowalna hematopoeza klonalna jest praktycznie nieobecna w populacji poniżej 40 roku życia, z gwałtownym wzrostem częstotliwości powyżej 60 roku życia. Rzeczywiście, dowody z tych badań sugerują, że od 10% do 20% populacji w wieku powyżej 70 lat ma klonalną hematopoezę. W samych Stanach Zjednoczonych oznacza to, że około 2 975 000 seniorów w wieku powyżej 70 lat żyje z tą chorobą.

Szacuje się, że liczba osób dotkniętych hematopoezą klonalną w całej populacji USA według grup wiekowych.

Innym głównym wspólnym odkryciem jest to, że istnieje wiele różnych mutacji związanych z hematopoezą klonalną. Wiele z nich należy do kategorii regulatorów epigenetycznych ( DNMT3a , TET2 i ASXL1 ), białek sygnałowych ( JAK2 ), składników spliceosomu ( SF3B1 i SRSF2 ) lub członków odpowiedzi na uszkodzenia DNA ( TP53 i PPM1D ). Wiele osób zidentyfikowanych jako mające hematopoezę klonalną ma mutację w jednym genie, chociaż znaczna liczba ma mutacje w dwóch lub więcej genach. Liczba i różnorodność obserwowanych mutacji sugeruje, że mutacje te mogą przyczyniać się do hematopoezy klonalnej za pomocą kilku różnych mechanizmów, omówionych bardziej szczegółowo poniżej.

Istnieją również ograniczone dowody sugerujące, że hematopoeza klonalna może być wszechobecna u zdrowych osób dorosłych, aczkolwiek na bardzo niskim poziomie (mniej niż 0,1% komórek krwi obwodowej). Badanie wykorzystujące ultraczułą cyfrową metodę PCR kropelkowego wykazało, że 95% badanych osób (19 z 20) w wieku od 50 do 70 lat miało co najmniej niski poziom hematopoezy klonalnej. To odkrycie niekoniecznie jest sprzeczne z wcześniejszymi doniesieniami, że hematopoeza klonalna nie jest wszechobecna w tym przedziale wiekowym, ponieważ projekty eksperymentalne tych poprzednich badań zmuszają do zastosowania wyższego progu do identyfikacji legalnej hematopoezy klonalnej.

Trwające badania sprawdzają, jakie czynniki genetyczne i epidemiologiczne mogą wpływać na nabywanie mutacji w hematopoezie klonalnej.

Biologia

Uważa się, że hematopoeza klonalna pochodzi z hematopoetycznych komórek macierzystych, które wytwarzają krew. Dorosły człowiek ma około 10 000 do 20 000 HSC. Fakt, że te komórki są utrzymywane przez całe życie i każdy HSC może nabywać mniej więcej jedną mutację w eksonie kodującym białko co dekadę, oznacza, że starsza osoba będzie miała pewien stopień mozaicyzmu genetycznego lub różne komórki z różnymi unikalnymi mutacjami w ciągu ich populacji HSC. Jednak nie we wszystkich przypadkach prowadzi to do hematopoezy klonalnej. Ekspansja klonalna następuje tylko wtedy, gdy mutacja genetyczna daje gospodarzowi selektywną przewagę lub występuje inna korzystna dynamika komórek macierzystych.

Mutacje kandydatów na kierowców

Istnieje kilka ogólnych mechanizmów, dzięki którym mutacja może zapewnić taką przewagę i jest prawdopodobne, że mutacje występujące w hematopoezie klonalnej działają różnymi drogami. Po pierwsze, mutacja może zapewnić przewagę wzrostu, powodując szybsze podziały HSC i wnosząc większą część dojrzałych komórek krwi. Może tak być w przypadku mutacji w genach związanych z sygnalizacją, takich jak ta, która powoduje aktywującą substytucję V617F w białku sygnalizacyjnym JAK2. Bardziej prawdopodobne wydaje się, że mutacje w genach odpowiedzi na uszkodzenia DNA będą działać poprzez drugi mechanizm: umożliwienie przeżycia i proliferacji HSC w normalnie śmiertelnym stresie cytotoksycznym.

Bardziej prawdopodobne jest, że inne mechanizmy będą związane z zaburzeniem regulatorów epigenetycznych, które obejmuje 80% obserwowanych mutacji w hematopoezie klonalnej. Trzeci potencjalny mechanizm działania polega na tym, że mutacja powoduje, że komórki progenitorowe pochodzące z HSC są mniej zdolne do różnicowania się w dojrzałe komórki krwi. Umożliwiłoby to tym komórkom dalsze dzielenie się nawet po normalnym zatrzymaniu, ponieważ komórki progenitorowe mogą się dzielić, podczas gdy normalne dojrzałe komórki krwi nie. Czwarta możliwość jest taka, że mutacja sprawia, że komórki progenitorowe i komórki z nich pochodzące bardziej przypominają komórki macierzyste pod względem zdolności do dalszego podziału. Dwie poprzednie możliwości są bardzo podobne pod względem wyniku fizjologicznego i różnią się głównie tym, co dzieje się na poziomie DNA: czy geny różnicowania są tłumione, czy program komórek macierzystych jest regulowany w górę. Ostatnią możliwością jest to, że w HSC i komórkach progenitorowych powstaje gradient stanów epigenetycznych, a komórki o najkorzystniejszej epigenetyce są w stanie rosnąć szybciej niż komórki niezmutowane.

Mechanizmy kierowców niebędących kandydatami

Ekspansja komórek krwi z jednego źródła niekoniecznie wymaga mutacji, aby działać jako siła napędowa. Duża część populacji, która wykazuje hematopoezę klonalną, nie ma możliwych do zidentyfikowania mutacji w znanych genach kandydatów na kierowców. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że wśród naturalnie występującego spektrum dziedzicznych stanów epigenetycznych istnieją takie, które zwiększają samoodnawianie lub proliferację komórki macierzystej i jej potomstwa. Innym wyjaśnieniem jest to, że proces neutralnego dryfu powoduje z czasem dominację populacji klonalnych komórek macierzystych. W tym scenariuszu wszystkie komórki macierzyste mają taki sam potencjał proliferacyjny, ale niektóre z nich wymierają w sposób stochastyczny, co prowadzi do proliferacji niektórych pozostałych komórek w celu ich zastąpienia. Można to porównać do gry losowej, w której wszyscy gracze zaczynają z takimi samymi szansami na wygraną. W trakcie gry pojawią się zwycięzcy i przegrani, pomimo równych pozycji wyjściowych.

Implikacje dla zdrowia ludzi

Sama hematopoeza klonalna nie jest uważana za nowotwór hematologiczny; niemniej jednak przybywa dowodów na to, że ten stan może niekorzystnie wpływać na zdrowie ludzi. Zaproponowano oznaczenie grupy osób, które mają klonalną hematopoezę zdefiniowaną przez mutację w genie związanym z nowotworem złośliwym, ale bez objawów choroby (takich jak cytopenia , dysplazja lub niedojrzałe komórki „blastyczne” w szpiku kostnym) jako mające klonalną hematopoezę o nieokreślonym potencjale (CHIP) . Zaangażowanie klonów (czasami określane po prostu jako wielkość „klonu”) wynoszące 2% krwi zostało wstępnie zaproponowane jako wartość odcięcia, chociaż dyskutuje się, że niższe piętro, które jest bardziej obejmujące, również mogłoby być odpowiednie. To odcięcie może ostatecznie zależeć od tego, czy klony muszą osiągnąć określony rozmiar, zanim wpłyną na zdrowie. Poziom, na którym klon zaczyna mieć potencjalny wpływ kliniczny, jest kwestią otwartą, chociaż istnieją już dane sugerujące, że większe klony mają większy wpływ na zdrowie.

Wykazano, że obecność klonalnej hematopoezy/CHIP zwiększa ryzyko raka krwi i jest skorelowana ze zwiększonym ogólnym ryzykiem śmiertelności. Dotyczy to zarówno hematopoezy klonalnej ze znanymi kandydatami na kierowców, jak i przypadków bez takich kierowców.

Ryzyko raka krwi

Jednym z obszarów zdrowia, na który ostatecznie wykazano wpływ CHIP, jest ryzyko progresji do raka krwi. W danym roku u niewielkiego ułamka populacji ogólnej rozwinie się rak hematologiczny, taki jak zespół mielodysplastyczny (MDS) lub AML; szacuje się, że tylko 3 do 4 osób na 100 000 zachoruje na MDS w danym roku, a 4 osoby na 100 000 zachoruje na AML. W przypadku CHIP ryzyko nabycia nowotworu hematologicznego, takiego jak MDS lub AML, wzrasta ponad 10-krotnie. Pomimo tego zwiększonego ryzyka, osoby z CHIP nadal są w grupie niskiego ogólnego ryzyka zachorowania na raka krwi, przy zaledwie około 0,5-1,0% transformacji rocznie.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Drugim obszarem zdrowia, na który może mieć wpływ CHIP, jest ryzyko zawału serca i udaru mózgu . Silny związek między CHIP a zawałem serca/udarem niedokrwiennym został zidentyfikowany w jednym zbiorze danych genetycznych człowieka, gdzie CHIP był silniejszym predyktorem zawału serca/udaru niż gdyby pacjent 1) był palaczem, 2) miał nadciśnienie, 3) miał wysoki poziom cholesterolu lub 4) miał nadwagę. W tym badaniu, które pokazuje korelację, ale nie związek przyczynowy, osoby z CHIP były 2,3 razy bardziej narażone na zawał serca lub 4,4 razy bardziej prawdopodobne, jeśli częstość alleli wariantów we krwi była większa niż 0,10, niż osoby z grupy kontrolnej bez CHIP. Stwierdzono również, że istnieje zwiększone ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów, u których występuje CHIP i którzy otrzymują przeszczep komórek macierzystych. Pomysł, że CHIP odgrywa rolę przyczynową w atakach serca / udarach u ludzi, został poparty badaniem z 2017 r., które wykazało, że upośledzenie genu CHIP Tet2 u myszy przyczynowo doprowadziło do przyspieszonej miażdżycy tętnic, a to odkrycie u myszy zostało niezależnie potwierdzone. Możliwość mutacji somatycznych we krwi przyczyniających się nie tylko do ryzyka zachorowania na raka, ale także do zawału serca i udaru wywołała wiele dyskusji w publikacjach naukowych najwyższego poziomu, a duże wielokohortowe badanie opublikowane w 2017 r. wydaje się potwierdzać związek przyczynowy między CHIP a choroby układu krążenia u ludzi.

Choroby współistniejące

Oprócz wpływu na osoby, które w przeciwnym razie byłyby uważane za zdrowe, CHIP może mieć implikacje w pewnych kontekstach chorobowych. Wykazano, że pacjenci z CHIP, którzy otrzymują autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) w ramach leczenia chłoniaka , mają gorsze wyniki niż pacjenci bez CHIP. Gorsze rokowanie u tych pacjentów wynika zarówno ze wzrostu zachorowań na nowotwory szpikowe związane z późniejszą terapią, jak i zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Leczenie

Obecnie nie ma terapii spowalniających lub ukierunkowanych na mutacje CHIP. Wraz z faktem, że progresja od CHIP do jawnego nowotworu hematologicznego pozostaje rzadka, eksperci medyczni sprzeciwiają się zapobiegawczym badaniom przesiewowym w kierunku CHIP, ale sugerują rutynową obserwację przypadkowych wyników CHIP.

Zaburzenia towarzyszące

Hematopoeza klonalna jest czasami porównywana do niezwiązanych z nią zaburzeń krwi, takich jak gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) i limfocytoza monoklonalna z komórek B (MBL), do których wykazuje podobieństwa pod względem widocznego przygotowania do bardziej zaawansowanej choroby hematologicznej w połączeniu z brakiem objawów i ogólnym niskie ryzyko progresji. Nabycie dodatkowych mutacji może spowodować przekształcenie CHIP w powiązane zaburzenia krwi MDS i AML .

Zobacz też