Kuracyna A

Kuracyna A

Identyfikatory
nazwa IUPAC (4R ) -4-[(1Z , 5E , 7E , 11R ) -11-metoksy-8-metylo-1,5,7,13-tetradekatraen-1-ylo]-2-[(1 R ,2S ) -2-metylocyklopropylo]-4,5-dihydro-1,3-tiazol
Numer CAS	155233-30-0   T
Identyfikator klienta PubChem	5281967
ChemSpider	4445239
UNII	S9C9YBJ48Q
KEGG	C11689
CHEBI	CHEBI:3961
CHEMBL	ChEMBL89138
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 23 H 35 N O S
Masa cząsteczkowa	373,60 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz
UŚMIECH C[C@H]1C[C@H]1C2=N[C@@H](CS2)/C=C\CC/C=C/C=C(\C)/CC[C@H]( CC=C)OC
InChI InChI=1S/C23H35NOS/c1-5-11-21(25-4)15-14-18(2)12-9-7-6-8-10-13-20-17-26-23(24- 20)22-16-19(22)3/h5,7,9-10,12-13,19-22H,1,6,8,11,14-17H2,2-4H3/b9-7+,13 -10-,18-12+/t19-,20+,21-,22+/m0/s1 Klucz:LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N

Curacin A to hybryda syntazy poliketydowej (PKS) / nierybosomalnej syntazy peptydowej (NRPS), pochodzący z naturalnego produktu, wytwarzanego w izolacji z cyjanobakterii Lyngbya majuscula . Curacin A należy do rodziny produktów naturalnych, w tym jamajkamid, mupirocyna i pederyna , które mają niezwykły końcowy alken . Dodatkowo Curacin A zawiera znaczący tiazolinowy i unikalne ugrupowanie cyklopropylowe , które jest niezbędne dla aktywności biologicznej związku . Kuracyna A została scharakteryzowana jako silny antyproliferacyjny cytotoksyczny o znaczącej aktywności przeciwnowotworowej dla kilku linii raka , w tym raka nerki, okrężnicy i piersi. Wykazano, że kuracyna A oddziałuje z miejscami wiązania kolchicyny na tubulinie, co hamuje polimeryzację mikrotubul, niezbędny proces podziału i proliferacji komórek.

Biosynteza

Syntetyczne enzymy dla kuracyny A znajdują się w klastrze genów z 14 otwartymi ramkami odczytu (ORF) z nazewnictwem od CurA do CurN. Analiza szlaku wykazała obecność jednego modułu hybrydowego NRPS/PKS zlokalizowanego na CurF, jednej kasety syntazy HMG-CoA zlokalizowanej na CurD i siedmiu monomodułowych modułów PKS. CurA zawiera unikalną domenę ładującą N -acetylotransferazę (GNAT) związaną z GCN5 i związane z nią acylowe białko nośnikowe (ACP). Moduł ładujący wiąże grupę acetylową z ACP, która następnie kondensuje z jednym z trzech tandemowych ACP obecnych w sąsiednim module CurA. Kaseta syntazy hydroksymetyloglutarylo-CoA (szlak mewalonianu) katalizuje tworzenie kwasu hydroksymetyloglutarylowego przez dodanie jednostki malonylo-CoA do końcowego ketydu ugrupowania aceto-acetylo-ACP ACP1, ACP2 lub ACP3. kolejne enzymy, w tym unikalna halogenaza niezależna od hemu (HaI), katalizują tworzenie pierścienia cyklopropylowego. Specyficzny dla cysteiny moduł NRPS zlokalizowany na CurF następuje po utworzeniu pierścienia cyklopropylowego i ze względu na aktywność cyklizującej domeny kondensacyjnej tworzy pierścień tiazolowy przyłączony do ugrupowania cyklopropylowego z poprzednich reakcji na szlaku. Następnie następuje siedem samodzielnych modułów PKS, aby rozszerzyć rosnący łańcuch poliketydowy o metylacje zależne od S -adenozylometioniny (SAM) występujące w pozycjach 10 i 13. Ostatni moduł syntazy kuracyny wykorzystuje rzadką strategię odciążania obejmującą sulfotransferazę. Sulfotransferaza siarczanuje grupę hydroksylową węgla 15, co aktywuje cząsteczkę do dekarboksylacji i tworzenia końcowego alkenu.

Tworzenie pierścienia cyklopropylowego

CurB (ACP), CurC (ketosyntaza) i CurD (reduktaza HMG-CoA) są odpowiedzialne za tworzenie (S) HMG-ACP3. HaI, z genu CurA, jest unikalną halogenazą niehemową, która przechodzi przez rzekomy związek pośredni Fe(IV)=O w celu dodania atomu chloru do nieaktywowanego atomu węgla. Po chlorowaniu ECH1 działając jako odwadniacz HMG-ACP3 do 3-metylogultakonylo-ACP3, a ECH2 przeprowadza wymaganą dekarboksylację. Wreszcie, niezwykła reakcja cyklizacji katalizowana przez ER, rzekomo przechodząca przez mechanizm podobny do podstawienia, tworzy pierścień cyklopropanu. Dodany atom chloru pomaga w etapie dekarboksylacji i prawdopodobnie służy jako grupa opuszczająca podczas tworzenia pierścienia cyklopropanu.