MUTYH
| MUTYH | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , MYH, glikozylaza mutY DNA, homolog mutY (E. coli) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MUTYH ( glikozylaza mutY DNA ) to ludzki gen , który koduje glikozylazę DNA , glikozylazę MUTYH. Bierze udział w naprawie oksydacyjnych uszkodzeń DNA i jest częścią naprawy przez wycięcie zasady . Enzym wycina zasady adeninowe ze szkieletu DNA w miejscach, w których adenina jest niewłaściwie sparowana z guaniną , cytozyną lub 8-okso-7,8-dihydroguaniną, powszechną formą oksydacyjnego uszkodzenia DNA.
Białko jest zlokalizowane w jądrze i mitochondriach. Mutacje w tym genie skutkują dziedziczną predyspozycją do raka okrężnicy i żołądka. Dla tego genu znaleziono wiele wariantów transkryptu kodujących różne izoformy.
Lokalizacja i struktura
MUTYH ma swoje locus na krótkim (p) ramieniu chromosomu 1 (1p34.1), od pary zasad 45 464 007 do pary zasad 45 475 152 (45 794 835–45 806 142). Gen składa się z 16 egzonów i ma rozmiar 546 aminokwasów i ma około 7,1 kb. Obecność sieciowania dwusiarczkowego powoduje złożoną strukturę krystaliczną MUTY-DNA. Struktura białkowa genu MUTYH ma N-koniec na 5' i C-koniec na 3'. W obrębie N-końca oprócz motywu klastra żelaza znajduje się helisa-spinka-helisa i pseudohelisa-spinka-helisa.
Mechanizm
Naprawa oksydacyjnych uszkodzeń DNA jest wynikiem wspólnych wysiłków MUTYH, OGG1 i MTH1 . MUTYH działa na zasadę adeniny, która jest źle sparowana z 8-oxoG, podczas gdy OGG1 wykrywa i działa na 8-oxoG , usuwając ją. TP53 reguluje transkrypcyjnie MUTYH i może potencjalnie działać jako regulator p53.
Wyrażenie
MUTYH ulega nadekspresji w komórkach CD4-T, prostacie , okrężnicy, gdzie komórki często się dzielą, oraz w odbytnicy. Istnieją dowody na ekspresję MUTYH w nerkach, jelitach, układzie nerwowym i tkankach mięśniowych.
Interakcje białek
Wykazano, że MUTYH oddziałuje z białkiem replikacyjnym A1 , PCNA i APEX1 .
Wycięcie zasad MUTYH i OGG1 powoduje powstanie miejsc apurynowych/apirymidynowych ( miejsca AP ). Miejsca te mają charakter mutagenny i wymagają stałej i natychmiastowej naprawy, którą osiąga się poprzez aktywne zaangażowanie kompleksów białkowych, które naprawiają miejsce AP poprzez krótkie i długie szlaki naprawcze. Szlak naprawy krótkich łat wykorzystuje POLB ( polimeraza DNA beta ), APE1, XRCC1 , PARP1 z dodatkiem genów LIG1 lub LIG3 . Kiedy następuje wstawienie jednego nukleotydu, enzym endonukleaza AP (APEX/APE1) odcina niedopasowane pary zasad w miejscu AP, co powoduje ewolucję 5'dRP (fosforan 5' dezoksyrybozy), końcowej grupy blokującej i 3'-OH (koniec hydroksylowy 3'). POLB jest wymagany do usunięcia 5'dRP i robi to poprzez aktywność enzymatyczną, a mianowicie polimerazę i liazę dRP. Ligaza DNA służy do uszczelnienia fragmentów po wycięciu dRP powoduje powstanie 5'PO4 niezbędnego do utworzenia wiązań fosfodiestrowych DNA. Celem PARP1 i XRCC1 w szlaku naprawy pęknięć pojedynczej nici jest stabilizacja nici DNA podczas ich naprawy, syntezy, wypełniania luk i ligacji. PARP1 działa jako agent rekrutacyjny dla XRCC1. Uszczelnianie nacięć nici jest realizowane przez tworzenie LIG1 (ligazy DNA 1) i/lub kompleksu LIG3/XRCCI, które przyczepiają się do przetworzonego końca skorygowanych nici i przywracają pierwotną konformację nici. Naprawa długich łat wchodzi w grę, gdy zaangażowanych jest więcej nukleotydów, w zakresie od 2 do 12. Przypuszcza się, że polimeraza 𝜹 (POLD) i polimeraza 𝛆 (POLE), wspomagana przez PCNA (antygen jądrowy proliferujących komórek ) w połączeniu z czynnikiem replikacyjnym C (RFC), który działa jako stabilizator i umieszcza nowo zsyntetyzowane nukleotydy na nici DNA. Obie polimerazy naprawiają DNA, wykorzystując mechanizm syntezy przemieszczania nici. Mechanizm ten zachodzi poniżej nici DNA, a koniec 5' przekształca się w „pośredni płatek”, powodując jego „przemieszczenie”. FEN1 ( endonukleaza specyficzna dla struktury klapki 1 ), nukleaza, usuwa przemieszczoną nić, co skutkuje ligacją nici DNA. Naprawa długich łat, podobnie jak naprawa krótkich łat, obejmuje użycie APE1, PARP1 i LIG1. Szlak naprawy jest częściowo określony przez ilość ATP obecnego po usunięciu fosforanowego końca dezoksyrybozy. Długa ścieżka naprawy jest preferowana w warunkach niskiego stężenia ATP, podczas gdy krótka ścieżka naprawy jest preferowana w warunkach wysokich stężeń ATP.
Inne godne uwagi interakcje obejmują MUTYH i białko replikacyjne A jest białkiem wiążącym pojedynczą nić, które zapobiega wyżarzaniu DNA podczas replikacji, odgrywa również rolę aktywatora naprawy uszkodzeń DNA. Istnieje hipotetyczna zależność między oddziaływaniem białek Mismatch Repair (MMR), takich jak MSH 2,3 i 6, MLH1, PMS1 i 2 oraz MUTYH, w której proponowanym efektem ich partnerstwa jest zwiększenie podatności na raka.
Interakcje chemiczne
Gen wchodzi w interakcję z następującymi substancjami chemicznymi:
a) Czterochlorek węgla : zmniejszona ekspresja mRNA MUTYH
b) Etanol : Po potraktowaniu razem z dronabinolem) zwiększona ekspresja mRNA MUTYH. Stosowany samodzielnie daje sprzeczne wyniki zmniejszania i zwiększania mRNA MUTYH.
c) Etynyloestradiol : Stosowany samodzielnie powoduje zwiększoną ekspresję mRNA MUTYH. W połączeniu z tetrachlorodibenzop dioksyną następuje zwiększona ekspresja mRNA MUTYH.
d) Tamoksyfen : wpływa na MUTYH
Powiązane warunki
Tabela powiązań gen-fenotyp podsumowuje choroby/stany wynikające z mutacji w MUTYH
| Fenotyp/stan | Tryb dziedziczenia |
|---|---|
| Rodzinna polipowatość gruczolakowata | Autosomalny recesywny |
| pilomatricoma | Mutacja somatyczna |
| Rak żołądka | Mutacja somatyczna |
| Rak endometrium | Bialleliczna mutacja linii zarodkowej |
Mutacje w genie MUTYH powodują autosomalne recesywne zaburzenie podobne do rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (zwanej także polipowatością związaną z MUTYH ). Polipy wywołane zmutowanym MUTYH pojawiają się dopiero w wieku dorosłym i są mniej liczne niż te stwierdzane u pacjentów z genu APC . Obie kopie genu MUTYH są zmutowane u osób z autosomalną recesywną rodzinną polipowatością gruczolakowatą, tj. mutacje genu MUTYH są bialleliczne. Mutacje w tym genie wpływają na zdolność komórek do korygowania błędów popełnionych podczas replikacji DNA . Większość zgłoszonych mutacji w tym genie powoduje wytwarzanie niefunkcjonalnego lub słabo działającego glikozylazy . Kiedy naprawa przez wycięcie zasady w komórce jest zagrożona, narastają mutacje w innych genach, co prowadzi do przerostu komórek i prawdopodobnie powstania guza. Dwie najczęstsze mutacje u kaukaskiej to wymiana aminokwasów (elementów budulcowych białek) w enzymie. Jedna mutacja zastępuje aminokwas tyrozynę cysteiną w pozycji 179 (również zapisywane jako p.Tyr179Cys (p.Y179C)) lub, opisując zmianę nukleotydu, zapisywane jako c.536A>G). Inna powszechna mutacja zamienia aminokwas glicynę na kwas asparaginowy w pozycji 396 (również zapisywany jako p.Gly396Asp (G396D) lub c.1187G>A)).
Związek genu z rakiem żołądka jest nieco pośredni i wieloczynnikowy. Gdy pacjent jest zakażony Helicobacter pylori ( H. pylori ), bakterie powodują powstawanie wolnych rodników tlenowych obecnych w błonie śluzowej żołądka, co zwiększa skłonność genów do uszkodzenia oksydacyjnego. Badanie 95 przypadków pacjentów ze sporadycznymi nowotworami zapoczątkowanymi obecnością H. pylori oraz dwóch z 95 pacjentów z bialleliczną mutacją genu MUTYH. Somatyczne mutacje zmiany sensu dla pierwszego zidentyfikowanego raka wystąpiły w kodonie 391, w którym nastąpiła zmiana zasad nukleotydowych z CCG (kodon dla aminokwasu proliny) na TCG (kodon dla aminokwasu seryny), podczas gdy drugi rak miał nukleotyd zmiana zasady w kodonie 400 z CAG (kodon aminokwasu glutaminy) na GGG (kodon aminokwasu argininy). Stwierdzono, że mutacje są wysoce konserwatywne w hydrolazy Nudix MUTYH. Te mutacje aminokwasowe stanowią podstawę mutacji somatycznych w układzie żołądkowym.
Pilomatricoma stwierdzono w przypadku dwojga rodzeństwa, które było potomstwem spokrewnionych rodziców. Rodzeństwo miało homozygotyczną insercję o długości 2 par zasad w genie MUTYH (ekson 13). W konsekwencji nastąpiło przesunięcie ramki odczytu z powodu wstawienia i odczytano przedwczesny kodon stop w 438 genie. Fenotypową manifestacją tej mutacji był pilomatricoma. Stwierdzono również, że jedno z rodzeństwa ma gruczolakoraka odbytnicy. Warto zauważyć, że zbadano również CTNNB1, gen związany z pilomatricoma. Jednak nie znaleziono żadnych mutacji w tym genie, odrzucając go jako możliwą przyczynę tego przypadku.
Istnieje ustalona korelacja między starzeniem a podwyższonym stężeniem 8-oxoG, szczególnie w narządach, które wykazują zmniejszoną proliferację komórek, takich jak nerki, wątroba, mózg i płuca. Obecność 8-oxoG występuje również w dużych stężeniach u pacjentów ze schorzeniami neurologicznymi, takimi jak choroba Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona. MUTYH powoduje nadmierne tworzenie pęknięć jednoniciowych poprzez naprawę przez wycięcie zasady, w warunkach ostrego stresu oksydacyjnego. Kiedy formy 8-oksoguaniny gromadzą się i zwiększają stężenie w neuronach, MUTYH odpowiada wyzwalając ich degenerację.
Dalsza lektura
- Cheadle JP, Sampson JR (październik 2003). „Ujawnianie mitu dotyczącego naprawy przez wycinanie zasad i chorób dziedzicznych u ludzi” . Genetyka molekularna człowieka . 12 Specyfikacja nr 2 (90002): R159–65. doi : 10.1093/hmg/ddg259 . PMID 12915454 .
- Croitoru ME, Cleary SP, Di Nicola N, Manno M, Selander T, Aronson M, Redston M, Cotterchio M, Rycerz J, Gryfe R, Gallinger S (listopad 2004). „Związek między biallelicznymi i monoallelicznymi mutacjami genu MYH linii zarodkowej a ryzykiem raka jelita grubego” . Dziennik Narodowego Instytutu Raka . 96 (21): 1631–4. doi : 10.1093/jnci/djh288 . PMID 15523092 .
- Fleischmann C, Peto J, Cheadle J, Shah B, Sampson J, Houlston RS (kwiecień 2004). „Kompleksowa analiza udziału zmienności linii zarodkowej MYH w raku jelita grubego o wczesnym początku” . Międzynarodowy Dziennik Raka . 109 (4): 554–8. doi : 10.1002/ijc.20020 . PMID 14991577 .
- Jones S, Emmerson P, Maynard J, Best JM, Jordan S, Williams GT, Sampson JR, Cheadle JP (listopad 2002). „Biallelic mutacje germinalne w MYH predysponują do wielu gruczolaków jelita grubego i mutacji somatycznych G: C -> T: A” . Genetyka molekularna człowieka . 11 (23): 2961-7. doi : 10.1093/hmg/11.23.2961 . PMID 12393807 .
- Jones S, Lambert S, Williams GT, najlepszy JM, Sampson JR, Cheadle JP (kwiecień 2004). „Zwiększona częstość mutacji k-ras G12C w gruczolakach jelita grubego z polipowatością MYH” . Brytyjski Dziennik Raka . 90 (8): 1591–3. doi : 10.1038/sj.bjc.6601747 . PMC 2410274 . PMID 15083190 .
- Kambara T, Whitehall VL, Wiosna KJ, Barker MA, Arnold S, Wynter CV, Matsubara N, Tanaka N, Młody JP, Leggett BA, Jass JR (maj 2004). „Rola dziedzicznych wad MYH w rozwoju sporadycznego raka jelita grubego”. Geny, chromosomy i rak . 40 (1): 1–9. doi : 10.1002/gcc.20011 . PMID 15034862 . S2CID 10087815 .
- Lipton L, Halford SE, Johnson V, Novelli MR, Jones A, Cummings C, Barclay E, Sieber O, Sadat A, Bisgaard ML, Hodgson SV, Aaltonen LA, Thomas HJ, Tomlinson IP (listopad 2003). „Karcynogeneza w polipowatości związanej z MYH przebiega odrębną ścieżką genetyczną”. Badania nad rakiem . 63 (22): 7595–9. PMID 14633673 .
- Sampson JR, Dolwani S, Jones S, Eccles D, Ellis A, Evans DG, Frayling I, Jordan S, Maher ER, Mak T, Maynard J, Pigatto F, Shaw J, Cheadle JP (lipiec 2003). „Autosomalna recesywna gruczolakowata polipowatość jelita grubego spowodowana odziedziczonymi mutacjami MYH”. Lancet . 362 (9377): 39–41. doi : 10.1016/S0140-6736(03)13805-6 . PMID 12853198 . S2CID 35336308 .
- Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, Heinimann K, Fidalgo P, Phillips RK, Bisgaard ML, Orntoft TF, Aaltonen LA, Hodgson SV, Thomas HJ, Tomlinson IP (luty 2003). „Liczne gruczolaki jelita grubego, klasyczna polipowatość gruczolakowata i mutacje linii zarodkowej w MYH” . The New England Journal of Medicine . 348 (9): 791–9. doi : 10.1056/NEJMoa025283 . PMID 12606733 .
- Venesio T, Molatore S, Cattaneo F, Arrigoni A, Risio M, Ranzani GN (czerwiec 2004). „Wysoka częstość mutacji genu MYH w podgrupie pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą”. Gastroenterologia . 126 (7): 1681–5. doi : 10.1053/j.gastro.2004.02.022 . PMID 15188161 .
- Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, Steenblock KJ, Petersen GM, Halling KC, francuski AJ, Johnson RA, Burgart LJ, Rabe K, Lindor NM, Thibodeau SN (lipiec 2004). „Mutacje MYH u pacjentów z polipowatością atenuowaną i klasyczną oraz z rakiem jelita grubego o młodym początku bez polipów”. Gastroenterologia . 127 (1): 9–16. doi : 10.1053/j.gastro.2004.03.070 . PMID 15236166 .
- Nielsen, M.; Lynch, H.; Infante, E.; Marka, R.; Adam, poseł; Ardinger, HH; Pagon, RA; Wallace, SE; fasola LJH; Stephens, K.; Amemiya, A. (2012). „Polipowatość związana z MUTYH”. GeneRecenzje . PMID 23035301 .
- Nielsen M, Morreau H, Vasen HF, Hes FJ (lipiec 2011). „Polipowatość związana z MUTYH (MAP)” . Krytyczne recenzje w onkologii / hematologii . 79 (1): 1–16. doi : 10.1016/j.critrevonc.2010.05.011 . PMID 20663686 .
Linki zewnętrzne
- Internetowe dziedziczenie mendlowskie u człowieka (OMIM): 604933
- EntrezGene 4595
- Karta genetyczna
- Dziedziczne zespoły raka jelita grubego zarchiwizowane 2017-05-25 w Wayback Machine
- Baza danych LOVD zarchiwizowana 2016-03-04 w Wayback Machine