XRCC1

XRCC1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, RCC, naprawa rentgenowska uzupełniająca wadliwą naprawę w komórkach chomika chińskiego 1, krzyżowa naprawa rentgenowska 1,
identyfikatory zewnętrzne SCAR26
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko naprawy DNA XRCC1 , znane również jako białko uzupełniające krzyżowo naprawy naprawy promieni rentgenowskich 1 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen XRCC1 . XRCC1 bierze udział w naprawie DNA , gdzie tworzy kompleksy z ligazą DNA III.

Funkcjonować

XRCC1_N
struktura rozwiązania nmr białka naprawy pęknięć pojedynczej nici xrcc1-n-terminal domain
Identyfikatory
Symbol	XRCC1_N
Pfam	PF01834
Klan Pfam	CL0202
InterPro	IPR002706
SCOP2	1xnt / ZAKRES / SUPFAM
Dostępne struktury białek: Pfam   konstrukcje / ECOD   WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj Suma WPB podsumowanie struktury

XRCC1 bierze udział w skutecznej naprawie pęknięć pojedynczej nici DNA powstałych w wyniku ekspozycji na promieniowanie jonizujące i czynniki alkilujące. Białko to oddziałuje z ligazą DNA III, polimerazą beta i polimerazą poli (ADP-rybozy) , uczestnicząc w ścieżce naprawy przez wycięcie zasady . Może odgrywać rolę w przetwarzaniu DNA podczas mejogenezy, czyli podczas indukcji mejozy i rekombinacji w komórkach rozrodczych. Rzadki polimorfizm mikrosatelitarny w tym genie jest związany z rakiem u pacjentów o różnej wrażliwości na promieniowanie.

Białko XRCC1 nie ma aktywności enzymatycznej, ale działa jako białko rusztowania, które oddziałuje z wieloma enzymami naprawczymi. Rusztowanie umożliwia tym enzymom naprawczym przeprowadzenie ich enzymatycznych etapów naprawy DNA. XRCC1 bierze udział w naprawie pęknięć pojedynczej nici, naprawie przez wycięcie zasady i naprawie przez wycięcie nukleotydu .

Jak recenzował London, białko XRCC1 ma trzy domeny kuliste połączone dwoma segmentami łącznika o ~ 150 i 120 resztach. N-końcowa domena XRCC1 wiąże się z beta polimerazą DNA, C-końcowa domena BRCT oddziałuje z ligazą DNA III alfa, a domena centralna zawiera motyw wiążący poli(ADP-rybozę) . Ta domena centralna umożliwia rekrutację XRCC1 do polimerycznej ADP-rybozy, która tworzy się na PARP1 po związaniu PARP1 z pęknięciami pojedynczej nici. Pierwszy łącznik zawiera sekwencję lokalizacji jądrowej, a także region, który oddziałuje z białkiem naprawy DNA REV1 , a REV1 rekrutuje polimerazy translesion. Drugi łącznik oddziałuje z fosfatazą kinazy polinukleotydowej (PNKP) (która przetwarza uszkodzone końce DNA podczas naprawy przez wycięcie zasady), aprataksyną (aktywną w naprawie pojedynczej nici DNA i łączeniu niehomologicznych końców) oraz trzecim białkiem oznaczonym jako aprataksyno- i PNKP-podobne czynnik.

XRCC1 odgrywa zasadniczą rolę w naprawie pęknięć podwójnej nici za pośrednictwem mikrohomologii (MMEJ). MMEJ jest wysoce podatnym na błędy szlakiem naprawy DNA, który skutkuje mutacjami delecyjnymi. XRCC1 jest jednym z 6 białek wymaganych dla tego szlaku.

Nadekspresja w raku

XRCC1 ulega nadekspresji w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC) i na jeszcze wyższym poziomie w przerzutowych węzłach chłonnych NSCLC.

Niedostateczna ekspresja w raku

Niedobór XRCC1, ze względu na heterozygotę pod względem zmutowanego genu XRCC1 kodującego skrócone białko XRCC1, hamuje wzrost guza u myszy. W trzech warunkach eksperymentalnych indukowania trzech rodzajów raka (rak okrężnicy, czerniak lub rak piersi), myszy heterozygotyczne pod względem tej mutacji XRCC1 miały znacznie mniejszą objętość lub liczbę guzów niż myszy typu dzikiego poddawane tym samym zabiegom rakotwórczym.

Porównanie z innymi genami naprawy DNA w raku

Nowotwory bardzo często wykazują niedobór ekspresji jednego lub więcej genów naprawy DNA, ale nadekspresja genu naprawy DNA jest mniej powszechna w raku. Na przykład co najmniej 36 białek naprawy DNA, gdy mutacja jest uszkodzona w komórkach linii zarodkowej, powoduje zwiększone ryzyko raka (dziedziczne zespoły nowotworowe ). (Zobacz także zespół niedoboru naprawy DNA .) Podobnie często stwierdzano, że co najmniej 12 genów naprawy DNA jest represjonowanych epigenetycznie w jednym lub więcej nowotworach. (Zobacz także Epigenetycznie zmniejszona naprawa DNA i rak .) Zwykle niedobór ekspresji enzymu naprawy DNA skutkuje zwiększeniem nienaprawionych uszkodzeń DNA, które poprzez błędy replikacji ( synteza translezji ) prowadzą do mutacji i raka. Jednak MMEJ za pośrednictwem XRCC1 jest bezpośrednio mutagenna, więc w tym przypadku nadekspresja, a nie niedostateczna ekspresja, najwyraźniej prowadzi do raka. Redukcja naprawy MMEJ za pośrednictwem mutagennego XRCC1 prowadzi do zmniejszenia progresji raka.

Starzenie się

W starszych ludzkich komórkach macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej naprawa przez wycięcie zasady (BER), ale nie naprawa pęknięć podwójnej nici DNA, jest upośledzona. Białko XRCC1, ale nie inne czynniki BER, wykazywało spadek związany z wiekiem. Nadekspresja XRCC1 odwróciła związany z wiekiem spadek funkcji BER.

Powrót do zdrowia po udarze

Stres oksydacyjny jest zwiększony w mózgu podczas udaru niedokrwiennego , co prowadzi do zwiększonego obciążenia mechanizmów odporności na stres, w tym mechanizmów naprawy uszkodzonego oksydacyjnie DNA . W związku z tym jakakolwiek utrata systemu naprawczego, który normalnie przywracałby uszkodzone DNA, może utrudniać przeżycie i normalne funkcjonowanie neuronów mózgowych . Ghosh i in. podali, że częściowa utrata funkcji XRCC1 powoduje zwiększone uszkodzenie DNA w mózgu i zmniejszony powrót do zdrowia po udarze niedokrwiennym. To odkrycie wskazuje, że naprawa przez wycięcie zasady za pośrednictwem XRCC1 jest ważny dla szybkiego powrotu do zdrowia po udarze.

Struktura

Struktura roztworu NMR domeny N-końcowej Xrcc1 (Xrcc1 NTD) pokazuje, że rdzeń strukturalny jest kanapką beta z niciami beta połączonymi pętlami, trzema helisami i dwoma krótkimi dwuniciowymi arkuszami beta po każdej stronie połączenia. Xrcc1 NTD specyficznie wiąże pękniętą pojedynczą nić DNA (z przerwami i nacięciami) oraz kompleks DNA-beta-Pol z przerwami .

Interakcje

Wykazano, że XRCC1 wchodzi w interakcje z:

• APEX1 ,
• APTX ,
• OGG1 ,
• PARP2 ,
• PCNA ,
• PNKP ,
• POLBA i
• PARP1 .

Dalsza lektura

•   Zawieszony RJ, Hall J, Brennan P, Boffetta P (listopad 2005). „Polimorfizmy genetyczne w ścieżce naprawy przez wycięcie zasad i ryzyko raka: ogromny przegląd” . American Journal of Epidemiology . 162 (10): 925–42. doi : 10.1093/aje/kwi318 . PMID 16221808 .
•    Thompson LH, Brookman KW, Jones NJ, Allen SA, Carrano AV (grudzień 1990). „Klonowanie molekularne ludzkiego genu XRCC1, które koryguje naprawę uszkodzonej nici DNA i wymianę chromatyd siostrzanych” . Biologia molekularna i komórkowa . 10 (12): 6160–71. doi : 10.1128/mcb.10.12.6160 . PMC 362891 . PMID 2247054 .
•   Thompson LH, Bachinski LL, Stallings RL, Dolf G, Weber CA, Westerveld A, Siciliano MJ (listopad 1989). „Uzupełnienie mutacji genu naprawy na hemizygotycznym chromosomie 9 w CHO: trzeci gen naprawy na ludzkim chromosomie 19” . Genomika . 5 (4): 670–9. doi : 10.1016/0888-7543(89)90107-9 . PMID 2591959 .
•    Gyapay G, Morissette J, Vignal A, Dib C, Fizames C, Millasseau P, Marc S, Bernardi G, Lathrop M, Weissenbach J (czerwiec 1994). „Mapa powiązań genetycznych człowieka Généthon z lat 1993-94” . Genetyka przyrody . 7 (2 nr specyfikacji): 246–339. doi : 10.1038/ng0694supp-246 . PMID 7545953 . S2CID 24662426 .
•   Wei Q, Xu X, Cheng L, Legerski RJ, Ali-Osman F (listopad 1995). „Jednoczesna amplifikacja czterech genów naprawy DNA i beta-aktyny w ludzkich limfocytach metodą multipleksowej odwrotnej transkryptazy-PCR”. Badania nad rakiem . 55 (21): 5025–9. PMID 7585546 .
•   Lamerdin JE, Montgomery MA, Stilwagen SA, Scheidecker LK, Tebbs RS, Brookman KW, Thompson LH, Carrano AV (styczeń 1995). „Porównanie sekwencji genomowej ludzkich i mysich regionów genów naprawy DNA XRCC1” . Genomika . 25 (2): 547–54. doi : 10.1016/0888-7543(95)80056-R . PMID 7789989 .
•    Caldecott KW, McKeown CK, Tucker JD, Ljungquist S, Thompson LH (styczeń 1994). „Interakcja między białkiem naprawy DNA ssaków XRCC1 i ligazą DNA III” . Biologia molekularna i komórkowa . 14 (1): 68–76. doi : 10.1128/MCB.14.1.68 . PMC 358357 . PMID 8264637 .
•   Trask B, Fertitta A, Christensen M, Youngblom J, Bergmann A, Copeland A, de Jong P, Mohrenweiser H, Olsen A, Carrano A (styczeń 1993). „Mapowanie fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ ludzkiego chromosomu 19: lokalizacja pasma cytogenetycznego 540 kosmidów i 70 genów lub markerów DNA” . Genomika . 15 (1): 133–45. doi : 10.1006/geno.1993.1021 . PMID 8432525 .
•    Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (grudzień 1996). „Rekonstytucja naprawy przez wycięcie zasady DNA oczyszczonymi ludzkimi białkami: interakcja między beta polimerazą DNA a białkiem XRCC1” . Dziennik EMBO . 15 (23): 6662–70. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb01056.x . PMC452490 . _ PMID 8978692 .
•   Nash RA, Caldecott KW, Barnes DE, Lindahl T (kwiecień 1997). „Białko XRCC1 oddziałuje z jedną z dwóch różnych form ligazy DNA III”. Biochemia . 36 (17): 5207–11. doi : 10.1021/bi962281m . PMID 9136882 .
•   Shen MR, Jones IM, Mohrenweiser H (luty 1998). „Niekonserwatywne warianty substytucji aminokwasów występują z częstotliwością polimorficzną w genach naprawy DNA u zdrowych ludzi”. Badania nad rakiem . 58 (4): 604–8. PMID 9485007 .
•    Price EA, Bourne SL, Radbourne R, Lawton PA, Lamerdin J, Thompson LH, Arrand JE (lipiec 1997). „Rzadkie polimorfizmy mikrosatelitarne w genach naprawy DNA XRCC1, XRCC3 i XRCC5 związane z rakiem u pacjentów o różnej wrażliwości na promieniowanie”. Genetyka komórek somatycznych i molekularnych . 23 (4): 237–47. doi : 10.1007/BF02674415 . PMID 9542526 . S2CID 32956047 .
•    Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (czerwiec 1998). „XRCC1 jest specyficznie związany z polimerazą poli (ADP-rybozy) i negatywnie reguluje jej aktywność po uszkodzeniu DNA” . Biologia molekularna i komórkowa . 18 (6): 3563–71. doi : 10.1128/MCB.18.6.3563 . PMC 108937 . PMID 9584196 .
•    Taylor RM, Wickstead B, Cronin S, Caldecott KW (lipiec 1998). „Rola domeny BRCT w interakcji ligazy DNA III-alfa z białkiem naprawy DNA XRCC1” . Bieżąca biologia . 8 (15): 877–80. doi : 10.1016/S0960-9822(07)00350-8 . PMID 9705932 . S2CID 17117423 .
•    Zhou ZQ, Walter CA (styczeń 1998). „Klonowanie i charakterystyka promotora pawiana XRCC1, genu zaangażowanego w naprawę pęknięć nici DNA”. Genetyka komórek somatycznych i molekularnych . 24 (1): 23–39. doi : 10.1007/BF02677493 . PMID 9776979 . S2CID 21863472 .
•    Taylor RM, Moore DJ, Whitehouse J, Johnson P, Caldecott KW (styczeń 2000). „Wymaganie specyficzne dla cyklu komórkowego dla domeny XRCC1 BRCT II podczas naprawy pęknięć nici DNA ssaków” . Biologia molekularna i komórkowa . 20 (2): 735–40. doi : 10.1128/MCB.20.2.735-740.2000 . PMC85188 . _ PMID 10611252 .
•    Marintchev A, Robertson A, Dimitriadis EK, Prasad R, Wilson SH, Mullen GP (maj 2000). „Interakcja specyficzna dla domeny w kompleksie beta polimerazy XRCC1-DNA” . Badania kwasów nukleinowych . 28 (10): 2049–59. doi : 10.1093/nar/28.10.2049 . PMC 105377 . PMID 10773072 .
•   Duell EJ, Wiencke JK, Cheng TJ, Varkonyi A, Zuo ZF, Ashok TD, Mark EJ, Wain JC, Christiani DC, Kelsey KT (maj 2000). „Polimorfizmy w genach naprawy DNA XRCC1 i ERCC2 oraz biomarkery uszkodzeń DNA w komórkach jednojądrzastych krwi ludzkiej” . rakotwórczość . 21 (5): 965–71. doi : 10.1093/carcin/21.5.965 . PMID 10783319 .
•    Whitehouse CJ, Taylor RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (styczeń 2001). „XRCC1 stymuluje aktywność ludzkiej kinazy polinukleotydowej na uszkodzonych końcach DNA i przyspiesza naprawę pęknięć pojedynczej nici DNA” . komórka . 104 (1): 107–17. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00195-7 . PMID 11163244 . S2CID 1487128 .
•   Dulic A, Bates PA, Zhang X, Martin SR, Freemont PS, Lindahl T, Barnes DE (maj 2001). „Interakcje domeny BRCT w heterodimerycznym białku naprawy DNA XRCC1-DNA ligaza III”. Biochemia . 40 (20): 5906–13. doi : 10.1021/bi002701e . PMID 11352725 .

Linki zewnętrzne

• Rentgen+naprawa+krzyżowanie+uzupełnianie+białko+1 w National Library of Medicine w USA Medical Subject Headings (MeSH)
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P18887 (białko naprawcze DNA XRCC1) w PDBe-KB .

Ten artykuł zawiera tekst z domeny publicznej Pfam i InterPro : IPR002706