Perilipina-1

Identyfikatory
PLIN1
	, FPLD4, PERI, PLIN, perilipin 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Perilipina , znana również jako białko związane z kropelkami lipidów , Perilipin 1 lub PLIN , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PLIN . Perilipiny to rodzina białek, które łączą się z powierzchnią kropelek lipidów . Fosforylacja perilipiny jest niezbędna do mobilizacji tłuszczów w tkance tłuszczowej.

Rodzina białek perilipin

Perilipina jest częścią rodziny genów z sześcioma obecnie znanymi członkami. U kręgowców blisko spokrewnione geny obejmują adipofilinę (znaną również jako białko związane z różnicowaniem tkanki tłuszczowej lub perilipinę 2 ), TIP47 ( perilipinę 3 ), perilipinę 4 i perilipinę 5 (zwaną także MLDP, LSDP5 lub OXPAT). Owady wyrażają pokrewne białka, LSD1 i LSD2, w ciałach tłuszczowych. Drożdże Saccharomyces cerevisiae wyraża PLN1 (dawniej PET10), który stabilizuje kropelki lipidów i pomaga w ich składaniu.

Ewolucja

Uważa się, że perilipiny mają swoje korzenie we wspólnym genie przodków, który podczas pierwszej i drugiej duplikacji genomu kręgowca dał początek sześciu typom genów PLIN.

Ewolucja rodziny perilipin. U ryb można znaleźć PLIN od 1 do 6, podczas gdy u ssaków tylko PLIN od 1 do 5.

Skład i struktura

Przewidywanie trzeciorzędowej struktury Perilipin-1 (A) modelowanej w celu zasugerowania potencjalnych inhibitorów. Przewidywano, że 4-nitrofenylo-2,3,4-tri-O-lewulinoilo-α-D-mannopiranozyd (B) jest tak oparty na wiązaniach wodorowych, które można ustanowić między obiema strukturami (C).

Ludzka perilipina

Ludzka perilipina-1 składa się z 522 aminokwasów , co łącznie daje masę cząsteczkową 55,990 kDa. Przedstawia szacunkową liczbę 15 miejsc fosforylacji (reszty 81, 85, 126, 130, 132, 137, 174, 299, 301, 382, ​​384, 408, 436, 497, 499 i 522), z których 3 - te pogrubione - zostały zasugerowane jako istotne dla stymulowanej lipolizy przez PKA fosforylacja - odpowiadają one odpowiednio miejscom fosforylacji PKA 1, 5 i 6. Błąd składu kwasu glutaminowego można znaleźć między resztami 307 i 316. Sugeruje się, że jego drugorzędowa struktura jest zgodna wyłącznie z częściowo hydrofobowymi α-helisy , jak również odpowiednie zwoje i zagięcia.

Podczas gdy perilipina-1 jest kodowana przez pojedynczy gen, alternatywne procesy składania mRNA mogą prowadzić do trzech izoform białka (perilipiny A, B i C). Zarówno Perilipina A, jak i B mają wspólne regiony N-końcowe, różniące się regionami C-końcowymi. Konkretnie, zaczynając od N-końca perilipiny-1, można znaleźć domenę PAT – charakterystyczną dla jej rodziny białek – po której następuje również charakterystyczna powtarzająca się sekwencja 13 reszt – które tworzą amfipatyczne helisy z aktywną rolą w łączeniu błon . naturę nadają lekko hydrofobowe aminokwasy skoncentrowane w środkowych 25% sekwencji , regionie, który zakotwicza białko w rdzeniu kropli lipidowej.

Identyfikatory
perilipin
Symbol	Perilipina
Pfam	PF03036
InterPro	IPR004279
Dostępne struktury białek: Pfam   konstrukcje / ECOD   WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj Suma WPB podsumowanie struktury WPB ​

mysia perilipina

W przeciwieństwie do swojego ludzkiego ortologa składa się z 517 aminokwasów, w których strukturze pierwszorzędowej można zidentyfikować kilka regionów. Trzy umiarkowanie hydrofobowe sekwencje (H1, H2, H3) 18 rem (243-260 aa), 23 rem (320-332 aa) i 16 rem (349-364 aa) można zidentyfikować w centrum białka, jak również jako kwaśny region składający się z 28 reszt, gdzie kwasy glutaminowy i asparaginowy sumują się do 19 z nich. Pięć sekwencji o długości 18 reszt, które mogą tworzyć amfipatyczne β-pofałdowane arkusze - zgodnie z przewidywaniami wykonanymi przez program LOCATE - znajduje się między aa 111 a 182. Seryny zajmując pozycje 81, 222, 276, 433, 492 i 517 działają jako miejsca fosforylacji -ponumerowane od 1 do 6- dla PKA, jak również kilku innych treonin i seryn , które sumują się do 27 miejsc fosforylacji.

Funkcjonować

Perilipina jest białkiem pokrywającym kropelki lipidów (LD) w adipocytach , komórkach magazynujących tłuszcz w tkance tłuszczowej . W rzeczywistości PLIN1 ulega znacznej ekspresji w białych adipocytach.

Kontroluje metabolizm lipidów adipocytów . Pełni podstawowe funkcje w regulacji lipolizy podstawowej i stymulowanej hormonalnie , a także zwiększa tworzenie dużych LD, co oznacza wzrost syntezy trójglicerydów .

U ludzi perilipina A jest najobficiej występującym białkiem związanym z LD adipocytów, a niższa ekspresja PLIN1 jest związana z wyższymi wskaźnikami lipolizy.

lipaz organizmu , takich jak lipaza wrażliwa na hormony (HSL) i tłuszczowa lipaza trójglicerydowa (ATGL), które rozkładają trójglicerydy na glicerol i wolne kwasy tłuszczowe do wykorzystania w metabolizmie lipidów.

W okresach deficytu energii perilipina jest hiperfosforylowana przez PKA po aktywacji receptora β-adrenergicznego . Fosforylowana perilipina zmienia konformację, narażając przechowywane lipidy na wrażliwą na hormony lipazę, w której pośredniczy lipaza.

Modulator metabolizmu lipidów adipocytów

Konkretnie, w stanie podstawowym Perilipin A pozwala na niski poziom podstawowej lipolizy poprzez zmniejszenie dostępu lipaz cytozolowych do zmagazynowanej triacyloglicerolu w LD. Znajduje się na ich powierzchni w kompleksie z CGI-58, koaktywatorem ATGL. ATGL może być również w tym kompleksie, ale jest spokojny.

W warunkach stymulacji lipolitycznej PKA jest aktywowana i fosforyluje do 6 reszt seryny na perilipinie A (Ser81, 222, 276, 433, 492 i 517) oraz 2 na HSL (Ser659 i 660). Chociaż PKA fosforyluje również HSL, co może zwiększać jego aktywność, ponad 50-krotny wzrost mobilizacji tłuszczu (uruchamiany przez epinefrynę ) jest głównie spowodowany fosforylacją perilipiny .

Następnie fosforylowany HSL przemieszcza się na powierzchnię LD i wiąże się z perilipiną A i białkiem wiążącym kwasy tłuszczowe adipocytów (AFABP). W konsekwencji HSL uzyskuje dostęp do triacyloglicerolu (TAG) i diacyloglicerolu (DAG), substratów w LD. Ponadto CGI-58 oddziela się od zewnętrznej warstwy LD, co prowadzi do redystrybucji ATGL. W szczególności ATGL oddziałuje z perilipiną A poprzez fosforylowany Ser517.

W rezultacie fosforylacja PKA implikuje wzbogaconą kolokację HLS i ATGL, co ułatwia maksymalną lipolizę przez dwie lipazy.

LIPOLIZA W KROPELACH LIPIDOWYCH: W stanie podstawowym lipoliza TAG i DAG zachodzi na niskim poziomie dzięki perilipinie A, podczas gdy w warunkach symulowanych fosforylowana perilipina A umożliwia maksymalną lipolizę TAG i DAG.

Znaczenie kliniczne

Perilipina jest ważnym regulatorem magazynowania lipidów. Zarówno nadekspresja, jak i niedobór białka, spowodowane mutacją, prowadzą do poważnych problemów zdrowotnych.

nadekspresja

Ekspresja perilipiny jest podwyższona u otyłych zwierząt i ludzi. Polimorfizmy w ludzkim genie perilipiny (PLIN) są związane ze zmiennością regulacji masy ciała i mogą mieć genetyczny wpływ na ryzyko otyłości u ludzi.

Białko to może być modyfikowane przez cząsteczki O-połączonej acetyloglukozaminy ( O-GlNac ), a interweniującym enzymem jest transferaza O-GlcNAc (OGT). Obfitość OGT blokuje lipolizę i korzystnie wpływa na otyłość wywołaną dietą i insulinooporność całego organizmu. Badania sugerują również, że nadekspresja sygnalizacji O-GlcNAc w tkance tłuszczowej jest molekularną ekspresją otyłości i cukrzycy u ludzi.

Niedobór

Myszy bez perilipiny jedzą więcej pożywienia niż myszy typu dzikiego , ale przybierają o 1/3 mniej tłuszczu niż myszy typu dzikiego na tej samej diecie; myszy perilipin-null są cieńsze i mają więcej beztłuszczowej masy mięśniowej. Myszy bez perilipiny wykazują również zwiększoną leptyny i większą tendencję do rozwijania oporności na insulinę niż myszy typu dzikiego. Chociaż myszy bez perilipiny mają mniejszą masę tłuszczową i wyższą oporność na insulinę, nie wykazują oznak całego fenotypu lipodystroficznego .

Badania sugerują, że u ludzi niedobór PLIN1 powoduje zespoły lipodystroficzne, które uniemożliwiają optymalną akumulację trójglicerydów w adipocytach, co wynika z nieprawidłowego odkładania się lipidów w tkankach, takich jak mięśnie szkieletowe i wątroba. Przechowywanie lipidów w wątrobie prowadzi do insulinooporności i hipertriglicerydemii . Dotknięci pacjenci charakteryzują się podskórnym tłuszczem z mniejszymi niż normalnie adipocytami, naciekiem makrofagów i zwłóknieniem .

Odkrycia te potwierdzają nową pierwotną postać dziedzicznej lipodystrofii i podkreślają poważne konsekwencje metaboliczne defektu w tworzeniu kropelek lipidów w tkance tłuszczowej.

W szczególności warianty 13041A>G i 14995A>T są związane ze zwiększonym ryzykiem otyłości u kobiet, a 11482G>A jest związany ze zmniejszoną ekspresją perilipiny i zwiększoną lipolizą u kobiet.

Dalsza lektura

•   Brasaemle DL (grudzień 2007). „Seria przeglądów tematycznych: biologia adipocytów. Rodzina perilipin strukturalnych białek kropelek lipidów: stabilizacja kropelek lipidów i kontrola lipolizy” . Dziennik badań lipidów . 48 (12): 2547–59. doi : 10.1194/jlr.R700014-JLR200 . PMID 17878492 .
•    Tai ES, Ordovas JM (kwiecień 2007). „Rola perilipiny w ludzkiej otyłości i insulinooporności”. Aktualny pogląd w Lipidologii . 18 (2): 152–6. doi : 10.1097/MOL.0b013e328086aeab . PMID 17353663 . S2CID 23086524 .
•   Nishiu J, Tanaka T, Nakamura Y (marzec 1998). „Izolacja i mapowanie chromosomalne ludzkiego homologu perilipiny (PLIN), genu specyficznego dla tkanki tłuszczowej szczura, metodą prezentacji różnicowej”. Genomika . 48 (2): 254–7. doi : 10.1006/geno.1997.5179 . PMID 9521880 .
•   Souza SC, Muliro KV, Liscum L, Lien P, Yamamoto MT, Schaffer JE i in. (marzec 2002). „Modulacja lipazy wrażliwej na hormony i lipolizy za pośrednictwem kinazy białkowej A przez perilipinę A w odtworzonym układzie adenowirusowym” . Journal of Biological Chemistry . 277 (10): 8267–72. doi : 10.1074/jbc.M108329200 . PMID 11751901 .
•   Hagström-Toft E, Qvisth V, Nennesmo I, Rydén M, Bolinder H, Enoksson S i in. (grudzień 2002). „Wyraźna niejednorodność lipolizy ludzkich mięśni szkieletowych w spoczynku” . cukrzyca . 51 (12): 3376–83. doi : 10.2337/diabetes.51.12.3376 . PMID 12453889 .
•   Mottagui-Tabar S, Rydén M, Löfgren P, Faulds G, Hoffstedt J, Brookes AJ i in. (czerwiec 2003). „Dowody na ważną rolę perilipiny w regulacji lipolizy ludzkich adipocytów” . Diabetologia . 46 (6): 789–97. doi : 10.1007/s00125-003-1112-x . PMID 12802495 .
•   Wang Y, Sullivan S, Trujillo M, Lee MJ, Schneider SH, Brolin RE i in. (sierpień 2003). „Ekspresja perilipiny w ludzkich tkankach tłuszczowych: skutki ciężkiej otyłości, płci i depot” . Badania nad otyłością . 11 (8): 930–6. doi : 10.1038/by.2003.128 . PMID 12917496 .
•   Zhang HH, Souza SC, Muliro KV, Kraemer FB, Obin MS, Greenberg AS (grudzień 2003). „Selektywne wobec lipazy domeny funkcjonalne perilipiny A w różny sposób regulują lipolizę konstytutywną i stymulowaną kinazą białkową A” . Journal of Biological Chemistry . 278 (51): 51535–42. doi : 10.1074/jbc.M309591200 . PMID 14527948 .
•   Kern PA, Di Gregorio G, Lu T, Rassouli N, Ranganathan G (marzec 2004). „Ekspresja perilipiny w ludzkiej tkance tłuszczowej jest podwyższona wraz z otyłością” . The Journal of Clinical Endokrynologii i Metabolizmu . 89 (3): 1352-8. doi : 10.1210/jc.2003-031388 . PMID 15001633 .
•    Arvidsson E, Blomqvist L, Rydén M (maj 2004). „Różnice specyficzne dla depotu w mRNA perilipiny, ale nie ekspresja białek w otyłości”. Journal of Internal Medicine . 255 (5): 595–601. doi : 10.1111/j.1365-2796.2004.01314.x . PMID 15078502 . S2CID 10719527 .
•   Dalen KT, Schoonjans K, Ulven SM, Weedon-Fekjaer MS, Bentzen TG, Koutnikova H, et al. (maj 2004). „Ekspresja w tkance tłuszczowej białek związanych z kropelkami lipidów S3-12 i perilipiny jest kontrolowana przez receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów” . cukrzyca . 53 (5): 1243–52. doi : 10.2337/diabetes.53.5.1243 . PMID 15111493 .
•    Qi L, Corella D, Sorlí JV, Portolés O, Shen H, Coltell O, et al. (październik 2004). „Zmienność genetyczna w locus perilipiny (PLIN) jest związana z fenotypami związanymi z otyłością u białych kobiet”. Genetyka kliniczna . 66 (4): 299–310. doi : 10.1111/j.1399-0004.2004.00309.x . PMID 15355432 . S2CID 24420287 .
•   Yan W, Chen S, Huang J, Shen Y, Qiang B, Gu D (listopad 2004). „Polimorfizmy w PLIN i nadciśnienie w połączeniu z otyłością i profilami lipidowymi u Chińczyków Han” . Badania nad otyłością . 12 (11): 1733–7. doi : 10.1038/by.2004.214 . PMID 15601966 .
•   Qi L, Shen H, Larson I, Schaefer EJ, Greenberg AS, Tregouet DA i in. (listopad 2004). „Swoisty dla płci związek haplotypu genu perilipiny z ryzykiem otyłości w białej populacji” . Badania nad otyłością . 12 (11): 1758–65. doi : 10.1038/by.2004.218 . PMID 15601970 .
•    Qi L, Tai ES, Tan CE, Shen H, Chew SK, Greenberg AS i in. (czerwiec 2005). „Wewnątrzgenowa struktura nierównowagi sprzężeń ludzkiego genu perilipiny (PLIN) i powiązanie haplotypów ze zwiększonym ryzykiem otyłości w wieloetnicznej populacji azjatyckiej”. Dziennik medycyny molekularnej . 83 (6): 448–56. doi : 10.1007/s00109-004-0630-4 . PMID 15770500 . S2CID 7820923 .
•     Forcheron F, Legedz L, Chinetti G, Feugier P, Letexier D, Bricca G, Beylot M (sierpień 2005). „Geny metabolizmu cholesterolu w miażdżycy człowieka: nadekspresja perilipiny i geny promujące magazynowanie cholesterolu i represja ekspresji ABCA1”. Arterioskleroza, zakrzepica i biologia naczyń . 25 (8): 1711–7. CiteSeerX 10.1.1.581.2332 . doi : 10.1161/01.ATV.0000174123.19103.52 . PMID 15961705 . S2CID 5150107 .
•   Corella D, Qi L, Sorlí JV, Godoy D, Portolés O, Coltell O, et al. (wrzesień 2005). „Otyłe osoby niosące polimorfizm 11482G> A w locus perilipiny są odporne na utratę wagi po ograniczeniu energii w diecie” . The Journal of Clinical Endokrynologii i Metabolizmu . 90 (9): 5121–6. doi : 10.1210/jc.2005-0576 . PMID 15985482 .
•   Moore HP, Silver RB, Mottillo EP, Bernlohr DA, Granneman JG (grudzień 2005). „Perilipina celuje w nową pulę kropelek lipidów do ataku lipolitycznego przez lipazę wrażliwą na hormony” . Journal of Biological Chemistry . 280 (52): 43109-20. doi : 10.1074/jbc.M506336200 . PMID 16243839 .
•   Shimizu M, Akter MH, Emi Y, Sato R, Yamaguchi T, Hirose F, Osumi T (marzec 2006). „Podtypy receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów w różny sposób współpracują z innymi czynnikami transkrypcyjnymi w selektywnej transaktywacji pary genów alfa perilipiny / PEX11”. Dziennik Biochemii . 139 (3): 563–73. doi : 10.1093/jb/mvj053 . PMID 16567422 .