RAG2
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RAG2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , RAG-2, gen aktywujący rekombinację 2, aktywujący rekombinację 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko genu 2 aktywującego rekombinację (znane również jako RAG-2 ) jest białkiem specyficznym dla limfocytów , kodowanym przez gen RAG2 na ludzkim chromosomie 11 . Razem z RAG1 , RAG2 tworzy rekombinazę V(D)J, kompleks białkowy niezbędny do procesu rekombinacji V(D)J, podczas którego regiony zmienne immunoglobuliny i receptora komórek T geny łączą się w procesie rozwoju limfocytów B i T. Dlatego RAG2 jest niezbędny do wytwarzania dojrzałych limfocytów B i T.
Struktura
RAG2 jest białkiem o długości 527 aminokwasów . Uważa się, że jego N-końcowa część tworzy sześciołopatowe śmigło w aktywnym rdzeniu. RAG2 jest konserwatywny u wszystkich gatunków, które przeprowadzają rekombinację V(D)J, a jego wzór ekspresji jest dokładnie skorelowany z aktywnością rekombinazy V(D)J. RAG2 ulega ekspresji w niedojrzałych komórkach limfatycznych. Podczas gdy ilość RAG1 jest stała podczas cyklu komórkowego , RAG2 gromadzi się głównie w fazie G0 i G1 cyklu komórkowego i ulega szybkiej degradacji, gdy komórka wchodzi w fazę S . Służy to jako ważny mechanizm regulacyjny rekombinacji V(D)J i zapobieganie niestabilności genomu.
Funkcjonować
RAG2 jest jednym z dwóch podstawowych składników kompleksu RAG. Kompleks RAG to kompleks wielobiałkowy, który pośredniczy w fazie rozszczepiania DNA podczas rekombinacji V(D)J. Kompleks ten może powodować pęknięcia dwuniciowe poprzez rozcięcie DNA w konserwatywnych sekwencjach sygnałowych rekombinacji (RSS).
Drugim podstawowym składnikiem tego kompleksu jest RAG1. Uważa się, że to białko posiada większość aktywności katalitycznej kompleksu RAG. Białko RAG1 jest składnikiem, który faktycznie wiąże się z DNA i rozszczepia go. W przeciwieństwie do RAG1, białko RAG2 nie wydaje się posiadać żadnej endonukleazy ani nawet wiązać się z nicią DNA. RAG2 pełni rolę czynnika dodatkowego. Wydaje się, że jego podstawową funkcją jest interakcja z białkiem RAG1 i aktywacja jego funkcji endonukleazy. RAG2 zwiększa również rozpoznawanie RSS, a tym samym zmniejsza niespecyficzne wiązanie DNA przez kompleks RAG. Terminal N Uważa się, że składnik genu 2 aktywującego rekombinację tworzy sześciołopatkowe śmigło w aktywnym rdzeniu, które służy jako rusztowanie wiążące dla ścisłego połączenia kompleksu z DNA. C -końcowy motyw przypominający palec homeodomeny roślinnej w tym białku jest niezbędny do interakcji ze składnikami chromatyny , w szczególności z histonem H3 , który jest trimetylowany w pozycji lizyny 4.
Ponieważ rekombinacja nie zachodzi w przypadku braku RAG2, uważa się, że jej interakcje z RAG1 są kluczowe dla katalitycznej funkcji białka RAG1. Dlatego obecność zarówno RAG1, jak i RAG2 jest niezbędna do wytwarzania dojrzałych limfocytów B i T.
Znaczenie kliniczne
Jak wspomniano, RAG2 ma kluczowe znaczenie dla dojrzewania komórek B i T. Dlatego mutacje genu RAG2 mogą skutkować poważnymi zaburzeniami odporności, takimi jak SCID (ciężki złożony niedobór odporności) lub zespół Omenna . Zespół Omenna jest spowodowany hipomorficzną mutacją genu RAG2, która prowadzi do zmniejszonej, ale nadal obecnej funkcji kompleksu RAG. Chociaż u pacjentów nie ma żadnych krążących limfocytów B, rozwija się niewielka liczba oligoklonalnych limfocytów T. Ponad pięćdziesiąt procent RAG1 jest konserwowane u ludzi. Dlatego funkcjonalna walidacja nowych odkryć genetycznych ma kluczowe znaczenie dla scharakteryzowania ludzkiego niedoboru RAG. Przetestowano funkcjonalnie 71 wariantów RAG1 i 39 RAG2. Przewiduje się warianty, które z największym prawdopodobieństwem wystąpią i okażą się przyczyną choroby. W połączeniu z przewidywaniem patogeniczności aplikacja ta kieruje badaniami mającymi na celu przetestowanie wpływu najlepszych wariantów kandydujących na przygotowanie na przypadki nowych chorób.
Myszy z nokautem RAG2
W 1992 roku wygenerowano szczep myszy z nokautem RAG2. Od tego czasu stał się szeroko stosowanym mysim modelem w badaniach immunologicznych. Ten szczep myszy ma inaktywowany gen RAG2, dlatego myszy homozygotyczne nie są w stanie zainicjować rearanżacji V(D)J i w konsekwencji nie wytwarzają dojrzałych limfocytów T i B. Jako takie myszy z nokautem RAG2 stanowią bardzo cenne narzędzie badawcze stosowane w eksperymentach transplantacyjnych, opracowywaniu szczepionek i hematopoezie badania. Ponadto mutację RAG2 można łączyć z innymi mutacjami w celu opracowania kolejnych modeli przydatnych w podstawowych badaniach immunologicznych. Ponadto metylocholantren można stosować do wywoływania nowotworów u myszy z nokautem RAG2.
Artykuł ten zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .