Receptor netryny DCC

DCC
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, DCC receptor netryny 1, CRC18, CRCR1, IGDCC1, MRMV1, NTN1R1, HGPPS2
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor netryny DCC , znany również jako DCC , czyli supresor raka jelita grubego, jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen DCC . DCC od dawna jest powiązany z rakiem jelita grubego , a jego poprzednia nazwa brzmiała Deleted w raku jelita grubego . Receptor netryny DCC jest pojedynczym receptorem transbłonowym.

Odkąd po raz pierwszy odkryto go w badaniu raka jelita grubego w 1990 r., DCC było przedmiotem wielu badań. DCC zajmował kontrowersyjne miejsce jako gen supresorowy guza przez wiele lat i jest dobrze znany jako receptor kierowania aksonami , który reaguje na netrin-1 .

Niedawno DCC został scharakteryzowany jako receptor zależny i wysunięto wiele hipotez, które ożywiły zainteresowanie kandydaturą DCC jako genu supresorowego guza, ponieważ może to być supresor zależny od liganda, który jest często wyciszany epigenetycznie.

Tło

Wczesne badania nowotworów jelita grubego wykazały, że alleliczne delecje segmentów chromosomu 18q występują w bardzo wysokim odsetku raków jelita grubego. DCC został początkowo sklonowany z regionu i przedstawiony jako domniemany gen supresorowy guza , chociaż w tamtym czasie nic nie było wiadomo o jego funkcji. Gen DCC został zbadany pod kątem zmian genetycznych stwierdzonych w przypadku większości innych genów supresorowych nowotworów, ale stwierdzono, że ma on stosunkowo niską częstotliwość mutacji somatycznych . Kilka lat później DCC koduje plik receptora przezbłonowego , które pośredniczyło we wpływie netryny-1 na wzrost aksonów.

Wkrótce po potwierdzeniu produktu białkowego stworzono myszy z nokautem DCC. Ponieważ mutacje DCC -/- są szybko śmiertelne z powodu braku rozwoju układu nerwowego, myszy DCC +/- oceniano pod kątem zwiększonego rozwoju nowotworu w ciągu dwóch lat i nie wykryto wzrostu predyspozycji do nowotworu.

Odkrycie specyficznej funkcji DCC, która wydawała się mieć niewiele wspólnego z kontrolą cyklu komórkowego, niski wskaźnik mutacji somatycznych i brak predyspozycji do raka u heterozygot DCC były dość zniechęcającymi dowodami na domniemany status supresora guza DCC. To spowodowało, że na pewien czas skupiono się na roli DCC w kierowaniu aksonami, aż w jednym badaniu powiązano DCC z regulacją śmierci komórki . Ponieważ delecje chromosomalne 18q nigdy nie zostały uznane za związane wyłącznie z innym genem, DCC został szybko ponownie zaakceptowany jako kandydat. Niedawne badania mechanizmów sygnalizacji DCC i badania in vitro modyfikacji DCC ugruntowały pozycję supresora guza DCC i zaczęły integrować rozbieżne funkcje DCC zarówno jako cząsteczki prowadzącej akson, jak i supresora guza w jedną koncepcję.

Struktura

Gen DCC znajduje się na 18q21.3 i ma w sumie 57 możliwych eksonów i 43 możliwe introny. Teoretycznie daje to 13 prawidłowo pokrojonych, przypuszczalnie dobrych białek. Typowe białko DCC ma jeden motyw peptydu sygnałowego i jedenaście domen, w tym wiele domen podobnych do immunoglobulin, domenę transbłonową i kilka domen fibronektyny typu 3.

DCC ma zewnątrzkomórkowe miejsca wiązania zarówno dla netryny-1, jak i heparyny . Uważa się, że siarczan heparyny jest również obecny podczas wzrostu neuronów jako rodzaj kofaktora do kierowania aksonami . Wykazano, że wewnątrzkomórkowo DCC ma kaspazy-3 w Asp 1290.

Niedawno wykazano, że DCC i neogenina, dwa z receptorów netryny-1, mają miejsca fosforylacji tyrozyny (w Y1420 na DCC) i prawdopodobnie wchodzą w interakcje z kinazami z rodziny Src w regulacji odpowiedzi na netrynę-1.

DCC jako receptor uzależnienia

Historycznie uważano, że receptory komórkowe są aktywowane, gdy są związane z ich ligandem i są względnie nieaktywne, gdy nie ma ligandu. Odkryto wiele receptorów, które nie pasują do tego konceptualnego schematu, a DCC jest jednym z nich. Te receptory są aktywne zarówno z ligandem związanym, jak i niezwiązanym, ale przesyłane sygnały są różne, gdy receptory są związane z ligandem. Łącznie ten typ receptora jest znany jako receptor zależny , ponieważ niezwiązany szlak jest zwykle apoptotyczny, co oznacza, że ​​przeżycie komórki zależy od obecności ligandu. Inne receptory również wykazują ten profil funkcjonalny, w tym p75 NTR , receptor androgenowy , RET , kilka integryn i Patched .

Chociaż nie jest to pierwsza odkryta para receptorów zależności, DCC i netryna-1 są często cytowanym przykładem układu receptorów zależności. Kiedy DCC jest obecny na błonie i związany z netryną-1, przenoszone są sygnały, które mogą prowadzić do proliferacji i migracji komórek . Wykazano, że przy braku netryny-1 sygnalizacja DCC indukuje apoptozę . Tylko w przypadku braku DCC występuje brak sygnalizacji w dół. Istnieją zatem trzy możliwe stany sygnalizacyjne dla receptorów zależnych: włączony (związany z ligandem, migracja i proliferacja), wyłączony (niezwiązany z ligandem, indukujący apoptozę) i nieobecny (brak sygnału).

Role rozwojowe i neurologiczne

Dalsze informacje: wskazówki Axon

Rola DCC we wzroście aksonów spoidłowych jest prawdopodobnie najlepiej scharakteryzowana. W rozwijającym się rdzeniu kręgowym neurony spoidłowe zlokalizowane grzbietowo rozciągają aksony w kierunku brzusznym, wykorzystując mechanizm zależny od brzusznej struktury linii środkowej, płytki podłogowej . Gradient netryny-1 jest wytwarzany z płytki podłogowej, co umożliwia orientację rozciągających się aksonów, wspomagając rozwój osi grzbietowo-brzusznej mózgu i kręgosłupa. Na powierzchni aksonu znajdują się różne receptory, które albo odpychają, albo przyciągają aksony do linii środkowej. Kiedy membranowy DCC jest stymulowany przez netrynę-1, promuje progresję aksonów w kierunku linii środkowej.

Istnieje kilka innych cząsteczek również zaangażowanych w prowadzenie aksonów do i przez linię środkową. Białka szczelinowe mają funkcje odpychające, w przeciwieństwie do netryn, i pośredniczy w nich transbłonowe białko Robo. Stożki wzrostu aksonów , które są przyciągane do linii środkowej przez sygnalizację netryny / DCC, ostatecznie przecinają płytkę podłogową. Kiedy to nastąpi, tracą wrażliwość na netrin i zostają odepchnięte przez szczeliny-Robo . Osiąga się to poprzez tworzenie kompleksu DCC-Robo, który hamuje atrakcyjne sygnały netrin/DCC, jednocześnie umożliwiając sygnały typu szczelina-Robo. Netrin ma również inne receptory, tzw Rodzina UNC-5 . Receptory UNC5 mają repelentne odpowiedzi migracyjne na wiązanie netryny i mają podobne działanie do systemu szczeliny-Robo.

Wewnątrzkomórkowe odpowiedzi sygnalizacyjne na netrynę-1 nie są jeszcze dobrze poznane, nawet w badaniach neurobiologicznych. Ustalono kilka zdarzeń fosforylacji, podobnie jak udział kilku kinaz z rodziny src i małych GTPaz , ale sekwencja zdarzeń nie została jeszcze określona. Wymagana jest również rekrutacja DCC do tratw lipidowych w celu wzrostu aksonów i apoptotycznej .

DCC jest regulowany rozwojowo i jest obecny w większości tkanek płodu na wyższym poziomie niż w tkankach dorosłych. Stwierdzono, że DCC i netryna są szczególnie zaangażowane we wtórną migrację komórek grzebienia nerwowego do trzustki i rozwój struktur jelitowych i mogą okazać się niezbędne dla innych obszarów podczas wzrostu płodu.

Rola w raku

Jedną z najczęstszych nieprawidłowości genetycznych występujących w zaawansowanym raku jelita grubego jest utrata heterozygotyczności (LOH) DCC w regionie 18q21.

DCC w receptorze dla netryny-1 i obecnie niektórzy uważają, że jest to warunkowy gen supresorowy guza, co oznacza, że ​​normalnie zapobiega wzrostowi komórek przy braku netryny-1. Uważa się, że eliminacja DCC nie jest kluczową zmianą genetyczną w tworzeniu się guza, ale jedną z wielu zmian, które mogą sprzyjać wzrostowi istniejącego guza. Możliwa rola DCC w migracji komórek nowotworowych jest w trakcie charakteryzowania.

Podczas gdy ostatnie wyniki wskazują na dość prawdopodobne, że DCC bierze udział w biologii kilku nowotworów, zakres jego zaangażowania i szczegóły jego działania wciąż są badane.

Normalna funkcja w supresji guza i apoptozie

Gdy nie jest związana z netryną-1, wewnątrzkomórkowa domena DCC jest rozszczepiana przez kaspazę i indukuje apoptozę w ścieżce zależnej od kaspazy-9 . Ta domena nie odpowiada znanemu motywowi rekrutacji kaspazy lub domenie sekwencji śmierci, ale jest wymagana do zainicjowania apoptozy. Wysunięto teorię, że domena działa jak rusztowanie do rekrutacji i aktywacji kaspazy-9 i kaspazy-3 . Ten szlak apoptozy DCC nie jest zależny ani od szlaku apoptozy mitochondriów, ani od szlaku receptora śmierci / kaspazy-8. W przypadku braku ligandu DCC oddziałuje z kaspazą-9 (prawdopodobnie poprzez niezidentyfikowane białko adaptorowe) i promuje składanie kompleksu aktywującego kaspazę. Powoduje to aktywację kaspazy-3 przez kaspazę-9 i inicjuje apoptozę bez tworzenia uwalniania apoptosomu lub cytochromu c . Oznacza to, że DCC reguluje nowy szlak aktywacji kaspazy i że jest to szlak niezależny od apoptosomu.

Aby umieścić to w kontekście systemów biologicznych, wymagana jest pewna fizjologia. W przewodzie pokarmowym komórki nabłonka szybko się rozmnażają i umierają. Podział tych komórek następuje u podstawy kosmków, a komórki są wypychane w górę przez kolejne podziały do ​​wierzchołka, gdzie wchodzą w apoptozę i zrzucają do światła. Netryna-1 jest wytwarzana u podstawy kosmków, więc obecny jest gradient netryny, który jest najsłabszy na końcu. W normalnej fizjologii obecność netryny-1 hamuje śmierć komórki za pośrednictwem DCC, dopóki komórka nabłonkowa nie dotrze do końcówki kosmka, gdzie niezwiązany teraz DCC powoduje, że komórka wchodzi w apoptozę. W stanie nowotworowym brak DCC zapobiega wpływowi gradientu na komórkę, zwiększając prawdopodobieństwo jej dalszego przeżycia.

Rola DCC jako supresora guza jest związana z charakterystyką jego receptora zależności. DCC indukuje śmierć komórek na komórkach nabłonka, gdy nie jest związana netryna-1. Oprócz utraty heterozygotyczności DCC, tego mechanizmu apoptozy można również uniknąć w procesach nowotworowych poprzez nadekspresję netryny-1.

Jako onkogen

DCC można uznać za warunkowy gen supresorowy guza, jak również warunkowy onkogen . Kiedy DCC jest obecne i nie jest aktywowane przez netrynę, jest proapoptotyczne i hamuje tworzenie się guza. Kiedy DCC jest obecny i aktywowany przez netrynę, promuje przeżycie komórek, działając jako onkoproteina. Wiadomo, że DCC aktywowany netryną aktywuje CDC42 - RAC1 i MAPK1 /3, z których oba są aktywowane w raku i promują rozwój nowotworu.

Mechanizm usuwania

Pierwotnie uważano, że istnieją dwie główne ścieżki powstawania raka jelita grubego. Pierwszym był szlak niestabilności chromosomów, który uważano za odpowiedzialny za progresję gruczolaka do raka, który charakteryzował się utratą heterozygotyczności (LOH) na chromosomie 5q, 17p i 18q. Uważano, że drugą ścieżką jest niestabilności mikrosatelitarnej , która charakteryzuje się wzrostem lub spadkiem liczby powtórzeń tandemowych prostych sekwencji DNA. Ten rodzaj niestabilności jest związany z pewnymi specyficznymi mutacjami, w tym genami zaangażowanymi w naprawę niedopasowania DNA i, co zaskakujące, transformujący czynnik wzrostu beta . Niedawno specjaliści zajmujący się rakiem jelita grubego przyznali, że powstawanie raka jest znacznie bardziej złożone, ale geny związane z rakiem nadal są klasyfikowane jako geny niestabilności chromosomalnej lub mikrosatelitarnej.

DCC mieściłoby się w kategorii niestabilności chromosomalnej. Region chromosomalny 18q wykazywał stałą LOH przez prawie dwadzieścia lat. Około 70% pierwotnych raków jelita grubego wykazuje LOH w tym regionie, a odsetek ten wzrasta w porównaniu z rakiem wczesnym i zaawansowanym. Ten wzrost utraty DCC w zaawansowanym raku może wskazywać, że utrata DCC jest ważniejsza dla progresji guza niż tworzenie się guza. Jednak region 18q nie jest samą lokalizacją DCC, a wiele badań jest sprzecznych, jeśli chodzi o zgłaszanie, czy 18q LOH można przypisać DCC lub innym kandydatom na supresor guza w sąsiednich obszarach. Wiele recenzji odmawia komentarza na temat DCC ze względu na historię sprzecznych informacji, stwierdzając, że wymagane są dalsze badania.

Chromosom 18 LOH ma tendencję do występowania w klastrach. Jeden główny klaster znajduje się w 18q21, co zgadza się z lokalizacją DCC. Ten klaster zawiera znacznik D18S51 i jest otoczony przez loci D18S1109 i D18S68. Segment ten rozciąga się na 7,64 cM, co stanowi stosunkowo duży odcinek DNA, który z łatwością mógłby objąć więcej niż jeden gen supresorowy guza.

Znaczącą różnicę między ekspresją DCC a 18q21 LOH wykryto w 1997 r. Badania wykazały, że więcej guzów miało zmniejszoną ekspresję DCC, niż można to wytłumaczyć LOH lub MSI, co wskazuje, że działał inny mechanizm. Ta obserwacja została prawdopodobnie wyjaśniona podczas przeprowadzania analizy epigenetycznej .

Epigenetyka

Utrata DCC w raku jelita grubego występuje głównie w wyniku niestabilności chromosomów, przy czym tylko niewielki procent ma udział w wyciszeniu epigenetycznym .

Wykazano, że epigenetyczne wyciszanie DCC przez hipermetylację promotora jest istotnym czynnikiem w innych typach nowotworów. W raku płaskonabłonkowym głowy i szyi 77,3% próbek guza wykazywało hipermetylację promotora DCC w porównaniu z 0,8% w nienowotworowych próbkach śliny. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku raka piersi, ostrej białaczki limfoblastycznej i kilku innych.

Zastosowanie w farmakogenetyce

W niektórych badaniach stwierdzono, że DCC jest użytecznym markerem prognostycznym późnego stadium raka jelita grubego, ale w innych nieprzydatnym. Obecnie Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej nie zaleca stosowania DCC jako markera ze względu na niewystarczające dane klasyfikacyjne.

Niedawny przegląd ponad dwóch tuzinów badań przeżycia LOH 18q wykazał, że istnieje znaczna ilość niespójności między zestawami danych. Doszli do wniosku, że utrata 18q pozostaje wskaźnikiem złego rokowania, a status DCC może potencjalnie określić grupę pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z określonych schematów leczenia.

Przerzut

Wzrost procentowej utraty heterozygotyczności chromosomu 18q21 od dawna sugeruje, że DCC może być zaangażowany w progresję łagodnych gruczolaków do złośliwych raków. Niedawno stwierdzono, że DCC hamuje przerzuty w środowisku eksperymentalnym, ale mechanizm tego nie został jeszcze zaproponowany.

Farmakologia

Na tym skrzyżowaniu DCC nie jest celem farmaceutycznym. Ponieważ DCC nie ulega nadekspresji w raku i jest obecny w całym organizmie, nie jest uważany za dobry cel dla większości rodzajów leków przeciwnowotworowych.

DCC jest wyrażane na bardzo niskim poziomie przez większość ciała, ale na wyższym poziomie w wielu obszarach mózgu, szczególnie w neuronach dopaminowych. Ostatnio wykazano, że schemat leczenia uczulającego amfetaminą powoduje znacznie zwiększone poziomy ekspresji DCC i UNC-5 na ciałach komórek neuronów. Może to wskazywać, że receptory netryny-1 biorą udział w trwałych skutkach ekspozycji na leki pobudzające, takie jak amfetamina, i mogą mieć pewną wartość terapeutyczną w zakresie tolerancji na leki.

Interakcje

Wykazano, że usunięty w raku jelita grubego wchodzi w interakcje z:

Historia

Biologiczna rola DCC w raku ma długą, kontrowersyjną historię. Chociaż DCC było badane przez wiele lat, znaczna ilość zebranych danych jest sprzeczna i wiele uwagi poświęcono uzyskaniu jasnego obrazu podstaw.

Kiedy po raz pierwszy zidentyfikowano nieprawidłowości genetyczne, które występują w zaawansowanym raku jelita grubego, jednym z najczęstszych zdarzeń była utrata heterozygotyczności (LOH) regionu 18q21. Jednym z pierwszych genów zsekwencjonowanych w tym regionie był DCC , a następnie analizowano go pod kątem aktywności supresorowej nowotworu. Jednak brak somatycznych DCC sprawiał, że wydawało się prawdopodobne, że pobliskie geny SMAD2 i SMAD4 były przyczyną LOH 18q21. Fakt, że heterozygoty DCC nie miały podwyższonego wskaźnika zachorowalności na raka, nawet po skrzyżowaniu z myszami niosącymi Apc mutacje ugruntowały ten punkt widzenia. Odkrycie, że DCC jest receptorem dla netryny-1 zaangażowanej w kierowanie aksonami, początkowo odsunęło badania od DCC w raku. Później zdano sobie sprawę, że DCC może być zaangażowane w kierowanie ruchliwością komórek, co ma bezpośrednie implikacje dla raka z przerzutami.

Pierwszy bezpośredni dowód na to, że DCC jest genem supresorowym guza, został opublikowany w 1995 roku. Naukowcy odkryli, że dodanie DCC do unieśmiertelnionej linii komórkowej raczej definitywnie stłumiło rakotwórczość. Jednak żaden mechanizm tego tłumienia nie był oczywisty, a zaproponowanie go zajęło kilka lat.

Prawie dziesięć lat po odkryciu DCC opublikowano badania, które wykazały, że DCC bierze udział w apoptozie. Zamiast badać utratę DCC, jak to było powszechnie robione, autorzy przyjrzeli się ludzkim zarodkowym komórkom nerkowym transfekowanym DCC. Odkryli wzrost apoptozy, który odpowiadał ekspresji DCC, który został całkowicie wyeliminowany, gdy netryna-1 była kotransfekowana lub po prostu dodawana do pożywki.

Kiedy zrozumiano, że apoptozę DCC można również przezwyciężyć przez nadekspresję netryny-1, raki jelita grubego oceniano pod kątem nadekspresji netryny-1 i stwierdzono, że niewielki, ale znaczący procent tych raków wykazuje znaczną nadekspresję cząsteczki.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Netrin_receptor_DCC&oldid=1136327444 ”