UNC-5

Identyfikatory
receptora netryny/DCC
Symbol Receptor netryny/DCC
Błona 1137

UNC-5 jest receptorem dla netryn , w tym UNC-6. Netryny to klasa białek zaangażowanych w kierowanie aksonami . UNC-5 wykorzystuje odpychanie do kierowania aksonami , podczas gdy inny receptor netryny UNC-40 przyciąga aksony do źródła produkcji netryny.

Odkrycie netrin

Termin netryna został po raz pierwszy użyty w badaniu przeprowadzonym w 1990 roku w Caenorhabditis elegans i nazwano go UNC-6. Badania przeprowadzone na gryzoniach w 1994 roku wykazały, że netryny są niezbędne do przekazywania wskazówek. Ustalono, że ortolog kręgowców UNC-6, netryna-1, jest kluczową wskazówką dla aksonów poruszających się w kierunku brzusznej linii środkowej w rdzeniu kręgowym zarodka gryzonia. Netrin-1 został zidentyfikowany jako kluczowy składnik rozwoju embrionalnego z funkcjami w kierowaniu aksonami, migracji komórek, morfogenezie i angiogenezie. Najnowsze badania wykazały, że istnieje 5 rodzajów netrin wyrażanych u zwierząt. Ekspresja ektotopowa UNC-5 może skutkować odpychaniem na krótki lub długi dystans.

Prowadzenie aksonu

, że kierowanie aksonów do ich celów w rozwijającym się układzie nerwowym obejmuje dyfuzyjne czynniki chemotropowe wydzielane przez komórki docelowe. Komórki płytki podłogowej w brzusznej linii środkowej rdzenia kręgowego wydzielają dyfuzyjny czynnik lub czynniki, które promują wzrost aksonów spoidłowych rdzenia kręgowego i przyciągają te aksony in vitro . Ostatnie badania wskazują, że kilka mechanizmów kierowania aksonami jest wysoce konserwatywnych u wszystkich zwierząt, podczas gdy inne, choć nadal konserwowane w sensie ogólnym, wykazują silne dywergencja ewolucyjna na szczegółowym poziomie mechanistycznym. Ekspresja netryny UNC-6 i jej receptora UNC-5 jest wymagana do kierowania pionierskimi aksonami i migrującymi komórkami w C. elegans . Netryny to cząsteczki kierujące aksonami , które przekazują swoją aktywność przez 2 różne receptory. Funkcją UNC-5 jest odpychanie aksonów, podczas gdy inny receptor UNC-40 (lub usunięty w raku jelita grubego ) przyciąga aksony do źródła produkcji UNC-6. Metody takie jak przeciwciało barwienie, ekspresja transgenu i analiza mikromacierzy potwierdziły, że UNC-5 ulega ekspresji w neuronach ruchowych DA9. Osiem par neuronów chemosensorycznych w Caenorhabditis elegans wychwytuje barwniki fluoresceinowe wchodzące przez narządy chemosensoryczne. Po wypełnieniu barwnikiem procesy i ciała komórkowe tych neuronów można badać na żywych zwierzętach za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej . Za pomocą tej techniki zidentyfikowano pięć genów: unc-33, unc-44, unc-51, unc-76 i unc-106. Stwierdziliśmy, że te geny wpływają na wzrost aksonów amfidów i straszyków u mutantów.

Migracja komórek

W Caenorhabditis elegans występują trzy fazy migracji hermafrodytowych komórek dystalnej końcówki , które różnią się orientacją ich ruchów, które naprzemiennie obejmują osie przednio-tylną i grzbietowo-brzuszną . Eksperymenty wykazały, że UNC-5 zbiega się z drugą fazą migracji i że przedwczesna ekspresja spowoduje obrót w sposób zależny od UNC-6. Pokazuje to również, że mechanizm regulujący UNC-5 ma kluczowe znaczenie dla reakcji na wskazówki dotyczące netryny UNC-6. Chociaż zwykle prowadzi aksony wzdłuż grzbietowo-brzusznej , UNC-40 można dokooptować z SAX-3, aby wpływać na migracje komórek wzdłuż przedniej osi tylnej. Białko VAB-8 jest identyfikowane jako regulator upstream dla UNC-40 i identyfikuje mechanizm polarności migracji aksonów i komórek .

Tworzenie

Wzrost

Przeprowadzono eksperyment w celu ustalenia, czy UNC-5 jest wymagany do lokalizacji składników presynaptycznych w DA9 . Podczas testowania wpływu transgenu unc-5::intron::unc-5 na defekt błędnej lokalizacji u zmutowanych zwierząt UNC-5 w temperaturze 25°C zaobserwowano znaczną poprawę defektu błędnej lokalizacji. U zmutowanych zwierząt brzuszne i grzbietowe są zakłócone, ale podłużne ruchy są nienaruszone. Odkryli, że to ocalenie nie następuje w 16 ° C, ponieważ transgen nie wytwarza UNC-5 w tej temperaturze. Jest to istotne, ponieważ pokazuje, że defekt błędnej lokalizacji jest spowodowany zmianą temperatury w larwalnym L4 , która występuje po pełnym rozwinięciu DA9. Sugeruje to, że UNC-5 jest wymagany tylko we wczesnej fazie wzrostu, aby kierować aksonami. UNC-5 przedstawia nową funkcję w utrzymywaniu spolaryzowanej lokalizacji GFP::RAB-3 niezależnie od wczesnej polaryzacji i wskazówek. Podczas bezpośredniego testowania, czy netrin UNC-6 dostarcza informacji do lokalizacji presynaptycznych dokonano interesującego odkrycia. Transgen egl-20::unc-6 tworzy powiększoną strefę asynaptyczną grzbietowego aksonu DA9. Ponadto zaobserwowali, że powiększona domena asynaptyczna jest częściowo przywracana w UNC-5, co pokazuje, że UNC-5 działa autonomicznie na komórkę w DA9, aby pośredniczyć w ektopowym wykluczeniu UNC-6 składników presynaptycznych. Gradient UNC-6 jest wysoki po stronie brzusznej i niski po stronie grzbietowej i obejmuje dendryt i akson brzuszny DA9. Niedawno stwierdzono, że UNC-6 powoduje początkową polaryzację C. elegans ciała komórek nerwowych specyficzne dla hermafrodyty . Wyniki tego eksperymentu sugerują, że UNC-6 i UNC-5 koordynują dwie różne funkcje w DA9 i że netryna ulega ekspresji po zakończeniu prowadzenia aksonu. Sygnały pozakomórkowe, takie jak fibroblastów Wnt , mogą sprzyjać tworzeniu się synaps , co jest sprzeczne z tradycyjnym poglądem na tworzenie synaps w wyniku kontaktu między partnerami synaptycznymi w celu wywołania składania elementów synaptycznych. Hamujący czynniki takie jak UNC-5 odgrywają zasadniczą rolę w tworzeniu i utrzymywaniu elementów synaptycznych.

Połączenie neuronowe powstaje, gdy tworzona jest synapsa aksosomatyczna

Ekspresja dla dorosłych

W badaniu przeprowadzonym na rdzeniach kręgowych szczurów zaobserwowano zwiększone poziomy homologu netryny-1, UNC-5 w porównaniu z niższymi poziomami mierzonymi w zarodku . Z tego badania wykryto wiele transkryptów mRNA za pomocą analizy Northern blot. To odkrycie sugeruje, że receptory netryny mogą być kodowane przez alternatywnie składane mRNA. Podczas rozwoju embrionalnego wykrywany jest tylko jeden wariant składania , podczas gdy w modelu dorosłym są dwa. Wyniki tych odkryć sugerują, że homologi UNC-5 stanowią podstawową metodę transdukcji sygnału netryny-1 u dorosłych rdzeń kręgowy . To pokazuje, że netryna-1 odgrywa ważną rolę w dorosłym mózgu i ma potencjał do terapeutycznych . [ potrzebne źródło ]

Plastyczność

Podobnie jak w przypadku kierowania stożkiem wzrostu, tworzenie synaps jest sygnalizowane przez UNC-5 poprzez gradient UNC-6, który odpycha migrację aksonów grzbietowych . Filopodia dendrytyczne rozciągają się od trzonu dendrytycznego podczas synaptogenezy i wyglądają tak, jakby sięgały po akson presynaptyczny . Pomimo pojawienia się przyłączania się do aksonu, sygnalizacja komórkowa jest nadal wymagana do pełnego utworzenia synaptyki. Przeprowadzono eksperyment w celu określenia roli UNC-5 we wzroście aksonów po urazie rdzenia kręgowego. Netryna jest wyrażana przez neurony w projekcjach korowo-rdzeniowych i rdzeniowo-rdzeniowych oraz przez wewnętrzne neurony rdzenia kręgowego zarówno przed, jak i po urazie. Podczas testowania in vitro ciała receptora UNC-5 są pobierane z rdzenia kręgowego w celu zneutralizowania netryny-1 w mielinie. Zwiększa to wzrost neurytów z rdzeniowych neuronów ruchowych wyrażających UNC-5 .

UNC-129

UNC-129 jest ligandem z rodziny transformujących czynników wzrostu w C. elegans , który koduje transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β). Podobnie jak UNC-6, prowadzi pionierskie aksony wzdłuż grzbietowo-brzusznej osi C. elegans. TGF-β ulega ekspresji tylko w grzbietowych rzędach mięśni ściany ciała, a nie w brzusznej. Ektotopowa ekspresja UNC-129 z mięśnia powoduje zakłócenie stożka wzrostu i migracji komórek. To pokazuje, że UNC-129 jest odpowiedzialny za pośredniczenie w ekspresji biegunowości grzbietowo-brzusznej wymaganej do kierowania aksonami . Ostatnie odkrycia wykazały, że UNC-129 jest również odpowiedzialny za odpychające naprowadzanie UNC-6 na dalekie odległości. Mechanizm ten wzmacnia sygnalizację UNC-40, jednocześnie hamując sam UNC-5. Powoduje to wzrost wrażliwości czopków wzrostu na UNC-6, gdy przemieszczają się one w górę gradientu UNC-129. UNC-129 pośredniczy w wyrażaniu informacji o grzbietowo- brzusznej wymaganych do kierowania aksonami i kierowanych migracji komórek w Caenorhabditis elegans .

Dendrytyczne samounikanie

Niedawno odkryto, że dendryty nie zachodzą na siebie i aktywnie unikają się nawzajem, ponieważ specyficzne dla komórki białka błonowe wyzwalają wzajemne odpychanie. Jednak przy braku sygnalizacji UNC-6 dendryty nie odpychały się nawzajem. To odkrycie potwierdza pogląd, że UNC-6 ma kluczowe znaczenie dla prowadzenia aksonów i dendrytów na etapie rozwoju . Wiadomo również, że samounikanie wymaga UNC-6, ale nie sygnału stopniowanego UNC-6. Gradient brzuszny do grzbietowego UNC- 6 nie jest wymagane do ekspresji, a samounikanie dendrytów jest niezależne od takiego gradientu . UNC-6, który wiąże się z UNC-40, przyjmuje różne właściwości i działa jako wskazówka naprowadzająca krótkiego zasięgu. [ potrzebne źródło ]

Lamininy kręgowców

Netryny mają tę samą końcową strukturę co lamininy kręgowców , ale wydają się minimalnie spokrewnione. Zespół błony podstawnej u różnych gatunków, laminina-1 kręgowców (α1β1γ1) i laminina-10 (α5β1γ1), podobnie jak dwie lamininy Caenorhabditis elegans , ulegają ekspresji embrionalnej i są niezbędne do montażu błony podstawnej. Podczas procesu składania w piwnicy lamininy przyczepiają się do powierzchni komórki przez swoje domeny G po polimeryzacji przez domeny LN. Netrins biorą udział w heterotropowe interakcje domen LN podczas tego procesu, co sugeruje, że chociaż podobna struktura, funkcje dwóch rodzin są różne.

Aplikacje

powstawanie nowotworów

i jej receptory DCC i UNC-5 wykazują nowy mechanizm indukcji lub hamowania regulacji apoptozy . Dowody wskazują, że ten szlak sygnałowy u ludzi jest często inaktywowany. W ciągu ostatnich 15 lat kontrowersyjne dane nie zdołały jednoznacznie ustalić, czy DCC jest rzeczywiście genem supresorowym guza . Jednak ostatnie obserwacje, że DCC wyzwala komórki i jest receptorem dla netryny-1, cząsteczki ostatnio zaangażowanej w jelita grubego nowotwór. Ustaloną rolę DCC i netryny-1 podczas organizacji rdzenia kręgowego można postrzegać jako dalsze wyzwanie dla stanowiska, że ​​inaktywacja DCC może odgrywać znaczącą rolę w powstawaniu nowotworów. Ostatnie obserwacje funkcji DCC w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej odnowiły zainteresowanie potencjalnym udziałem inaktywacji DCC w raku . Dane pokazują, że po zaangażowaniu przez netryny DCC może aktywować dalsze szlaki sygnałowe aw warunkach, w których netryna jest nieobecna lub na niskim poziomie, DCC może promować apoptozę . Wiązanie netryny-1 z jej receptorami hamuje apoptozę zależną od supresora guza p53 . Takie receptory mają wspólną właściwość indukowania apoptozy pod nieobecność ligandu , tworząc w ten sposób komórkową zależność od ligandu . Zatem netryna-1 może być nie tylko czynnikiem chemotropowym dla neuronów ale także czynnik przetrwania. To odkrycie pokazuje, że szlaki receptora netryny-1 odgrywają ważną rolę w nowotworzeniu. [ potrzebne źródło ]

komórki Schwanna

Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu netryny -1 na proliferację komórek schwanna . Unc5b jest jedynym receptorem wyrażanym w komórkach nerwiaka osłonkowego RT4 i dorosłych pierwotnych komórkach Schwanna , a netryna-1 i Unc5b ulegają ekspresji w uszkodzonym nerwie kulszowym . Stwierdzono również, że netryną -1 proliferacja komórek Schwanna była blokowana przez specyficzne hamowanie ekspresji Unc5b przez RNAi. Dane te sugerują, że netryna-1 może być endogenna czynnik troficzny dla komórek Schwanna w uszkodzonych nerwach obwodowych .

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=UNC-5&oldid=1115905077 ”