Seipin
| identyfikatory | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| białek regulujących tkankę tłuszczową | |||||||||
| Symbol | Seipin | ||||||||
| Pfam | PF06775 | ||||||||
| InterPro | IPR009617 | ||||||||
| Nadrodzina OPM | 526 | ||||||||
| Białko OPM | 6ds5 | ||||||||
| |||||||||
Seipin jest homooligomerycznym integralnym białkiem błonowym retikulum endoplazmatycznego (ER) , które koncentruje się na połączeniach z kroplami lipidów cytoplazmatycznych (LD). Alternatywnie seipinę można określić jako białko wrodzonej lipodystrofii typu 2 Bernardinellego-Seipa (BSCL2) i jest ona kodowana przez odpowiedni gen o tej samej nazwie, tj. BSCL2 . Na poziomie białka seipin ulega ekspresji w neuronach korowych w płatach czołowych, a także w neuronach ruchowych w rdzeniu kręgowym. Jest silnie wyrażany w obszarach takich jak mózg, jądra i tkanka tłuszczowa. Funkcja seipiny jest nadal niejasna, ale została zlokalizowana blisko kropelek lipidów, a komórki wybite w seipinie, które mają anomalne kropelki. Dlatego ostatnie dowody sugerują, że seipin odgrywa kluczową rolę w biogenezie kropelek lipidów.
Funkcjonować
Chociaż początkowo nazywano go „tajemniczym białkiem”, ostatnie badania empiryczne stopniowo zaczynają ujawniać niektóre z najbardziej fascynujących funkcji fizjologicznych seipiny. Wśród nich zidentyfikowano: centralną regulację homeostazy energetycznej, katabolizm lipidów (niezbędny do adipocytów ), magazynowanie lipidów i utrzymywanie kropel lipidowych, a także zapobieganie ektopowemu tworzeniu się kropel lipidowych w tkankach innych niż tłuszczowe. Ponadto mutacje BSCL2 zostały ostatnio powiązane z zespołem Silvera i encefalopatią Celii .
Struktura
Struktura pierwotna
Gen seipiny BSCL2 został pierwotnie zidentyfikowany u ssaków i muszki owocowej, a później rozszerzony na grzyby i rośliny. Ludzki gen seipiny znajduje się na chromosomie 11q 13, a białko koduje na nici Cricka.
Istnieją trzy zatwierdzone transkrypty kodowania w GenBank. Pierwotnie opisany transkrypt pierwotny zawierał 11 egzonów z białkami kodującymi zaczynającymi się na eksonie 2 i kończącymi na eksonie 11 (wariant transkryptu 2), w wyniku czego powstało białko o długości 398 aminokwasów z dwiema silnie przewidywanymi domenami transbłonowymi (TMD) , kodowanymi w eksonach 2 i 7 (izoforma 2).
Jednak dłuższy transkrypt (wariant 1) jest generowany z alternatywnym pierwszym egzonem zawierającym miejsce startu translacji, co daje dodatkowe 64 aminokwasy na N- końcowym przedłużeniu , łącznie 462 aminokwasy (izoforma 1).
Trzeci transkrypt kodujący (wariant 3) składa ekson 7 i wytwarza skrócony i zmieniony koniec karboksylowy w eksonie 10, generując białko o długości 287 aminokwasów (izoforma 3).
Struktura drugorzędowa
Struktura drugorzędowa seipiny obejmuje konserwowaną centralną domenę rdzeniową i różnorodne cytozolowe N- i C-końce.
Struktura trzeciorzędowa
Białko ma krótki region cytoplazmatyczny, przezbłonową helisę alfa, rozpuszczalną w wodzie domenę beta-kanapkową zlokalizowaną w retikulum endoplazmatycznym i drugą helisę TM.
Patofizjologia
Istnieją trzy różne warianty sekwencji aminokwasowej seipiny:
- zmiana N → S w pozycji 88 nie wpływa na lokalizację subkomórkową białka .
- zmiana S → L w pozycji 90 nie wpływa na funkcję magazynowania lipidów.
- zmiana A → P w pozycji 212, która zwiększa lokalizację do otoczki jądrowej .
Wszystkie mutacje seipin występują w jego domenie pętli. Pomiędzy niektórymi z nich można znaleźć cztery duże delecje, które wskazują, że co najmniej eksony 4 i 5 są wymagane do funkcji seipiny u ludzi. Ponadto zidentyfikowano sześć innych mutacji w domenie pętli. Większość z nich skupia się na pojedynczej asparaginie -połączone miejsce glikozylacji (NVS) w seipinie. Dwie mutacje, które powodują seipinopatię neuronalną, N88S i S90L, znajdują się bezpośrednio w tym miejscu. Oprócz zawieszenia procesu glikozylacji mutacje te powodują agregację seipiny, aw konsekwencji inicjację odpowiedzi stresowej ER. również resztę modyfikującą, która może przekształcić serynę 289' i 372' w fosfoserynę , ester seryny i kwasu fosforowego .
Nadekspresja zmutowanych białek seipiny N88S lub S90L może również aktywować autofagię i zasadniczo zmieniać dystrybucję subkomórkową markera autofagosomu GFP-LC3, co prowadzi do pojawienia się wielu dużych wakuoli w cytoplazmie . Lokalizacja subkomórkowa GFP-LC3 i zmutowanych białek seipin w dużym stopniu się pokrywa. Co więcej, te białka seipin mogą dyfundować małe kropelki lipidów, łącząc się w większe lipidy.
Mutacje seipiny są związane z wrodzoną uogólnioną lipodystrofią (patrz poniżej), a mutacje w motywie N-glikozylacji łączą seipinę z dwoma innymi zaburzeniami, tj. zespołem Silvera i autosomalnie dominującą dystalną dziedziczną dystalną neuropatią ruchową typu V.
Stowarzyszenia chorobowe
Wrodzona uogólniona lipodystrofia
CGL ( congenital uogólniona lipodystrofia ) jest heterogenną chorobą genetyczną charakteryzującą się prawie całkowitą utratą tkanki tłuszczowej (zarówno metabolicznej, jak i mechanicznej) oraz wzrostem ektopowego magazynowania tłuszczu w wątrobie i mięśniach. Spośród czterech typów CGL, BSCL2 (wrodzona lipodystrofia Berardinellego-Seipa typu 2), wynikająca z mutacji w genie BSCL2/seipin, wykazuje najcięższy fenotyp lipodystroficzny.
Ponadto pacjenci ci mogą cierpieć na dyslipidemię , stłuszczenie wątroby , insulinooporność i kardiomiopatię przerostową z powodu defektu autonomicznego komórki w kardiomiocytach.
Seipinopatie neurologiczne
Przez wiele lat mutacje genu seipin wiązały się z utratą funkcji, na przykład w CGL (patrz wyżej). Jednak ostatnie badania pokazują, że mutacje, takie jak N88S i S90L, wydają się mieć funkcję wzmocnienia funkcji toksycznej, co może powodować autosomalne dominujące choroby neuronu ruchowego i dystalną dziedziczną neuropatię ruchową .
Ze względu na szerokie spektrum kliniczne tych mutacji zaproponowano zbiorcze określanie chorób neuronu ruchowego związanych z seipiną jako seipinopatii.
Objawy mogą być różne i obejmują: regres rozwojowy zdolności motorycznych i poznawczych w pierwszych latach życia prowadzący do śmierci ( encefalopatia ), osłabienie mięśni i spastyczność kończyn dolnych ( paraplegia spastyczna typu XVII), osłabienie dystalnych mięśni kończyn górnych (dystalna dziedziczna neuropatia ruchowa typu V) oraz zanik mięśni dłoni (w obu przypadkach). Złożone formy seipinopatii mogą obejmować głuchotę, demencję lub upośledzenie umysłowe.
Niepłodność męska
Seipina pochodząca z tkanki jąder jest niezbędna dla męskiej płodności poprzez modulowanie homeostazy fosfolipidów jąder. Brak seipiny w komórkach rozrodczych skutkuje całkowitą niepłodnością męską i teratozoospermią . Plemniki pozbawione seipiny w komórkach rozrodczych są morfologicznie nieprawidłowe z dużymi ektopowymi kropelkami lipidów i gromadzą się w dysfunkcyjnych skupiskach. Podwyższony poziom kwasu fosfatydowego wraz ze zmienionym stosunkiem wielonienasyconych do jednonienasyconych i nasyconych kwasów tłuszczowych wykazuje zaburzenia fosfolipidów podczas spermiogenezy .
Zobacz też
- UniProtKB-Q96G97 (BSCL2_HUMAN)
- Typowe terapie w leczeniu lipodystrofii
- Zespół Silvera-Russella
- Stres retikulum endoplazmatycznego w komórkach beta
- Słabe mięśnie
- Dystalne dziedziczne neuronopatie ruchowe
- Uszkodzenie górnego neuronu ruchowego