Czynnik transkrypcyjny EB jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen TFEB .
Funkcjonować
TFEB jest głównym genem biogenezy lizosomalnej . Koduje czynnik transkrypcyjny , który koordynuje ekspresję hydrolaz lizosomalnych, białek błonowych i genów zaangażowanych w autofagię . Po wyczerpaniu składników odżywczych i w nieprawidłowych warunkach spichrzeniowych lizosomów, takich jak choroby spichrzeniowe lizosomów , TFEB przemieszcza się z cytoplazmy do jądra, co powoduje aktywację docelowych genów. Nadekspresja TFEB w hodowanych komórkach indukuje biogenezę lizosomalną, egzocytozę i autofagię.
W infekcji bakteryjnej indukcja wypływu lizosomalnego Ca 2+ i aktywacji TFEB przez fosforan dinukleotydu adeniny kwasu nikotynowego (NAADP) prowadzi do wzmożonej ekspresji cytokin zapalnych . Zależna od wirusów nadekspresja TFEB w modelach komórkowych i mysich lizosomalnych zaburzeń spichrzeniowych oraz w powszechnych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak Huntingtona , Parkinsona i Alzheimera , spowodowała wewnątrzkomórkowe usuwanie gromadzących się cząsteczek i uratowanie fenotypów chorobowych. TFEB jest aktywowany przez PGC1-alfa i promuje zmniejszenie agregacji htt i neurotoksyczności w mysim modelu choroby Huntingtona . Nadekspresję TFEB stwierdzono u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i rakiem trzustki i wykazano, że promuje onkogenezę poprzez indukcję różnych sygnałów onkogennych.
Konstytutywna aktywacja TFEB, spowodowana mutacjami FLCN, napędza cystogenezę nerek i powstawanie nowotworów w zespole Birt-Hogg-Dubé .
Jądrowa lokalizacja i aktywność TFEB jest hamowana przez fosforylację seryny przez mTORC1 i kinazę 2 regulowaną sygnałem zewnątrzkomórkowym ( ERK2 ). Fosforylacja mTORC1 TFEB zachodzi na powierzchni lizosomu, z których oba są tam zlokalizowane w wyniku interakcji z GTPazami Rag. Fosforylowany TFEB jest następnie zatrzymywany w cytozolu w wyniku interakcji z białkami 14-3-3 . Kinazy te są dostrojone do poziomów zewnątrzkomórkowych składników odżywczych, co sugeruje koordynację w regulacji autofagii i biogenezy lizosomalnej oraz partnerstwo dwóch różnych organelli komórkowych. Wyczerpanie składników odżywczych indukuje defosforylację TFEB, a następnie translokację jądrową przez fosfatazę kalcyneurynę. Eksport jądrowy TFEB odbywa się za pośrednictwem CRM1 i jest zależny od fosforylacji. TFEB jest także celem kinazy białkowej AKT/PKB . AKT/PKB fosforyluje TFEB w serynie 467 i hamuje translokację jądrową TFEB. Farmakologiczne hamowanie AKT/PKB aktywuje TFEB, promuje biogenezę lizosomów i autofagię oraz łagodzi neuropatologię w mysich modelach choroby młodzieńczej Battena i zespołu Sanfilippo typu B. TFEB jest aktywowany w komórkach z niedoborem Trex1 poprzez hamowanie aktywności mTORC1 , co skutkuje rozszerzonym przedziałem lizosomalnym.
Dalsza lektura
Steingrímsson E, Sawadogo M, Gilbert DJ, Zervos AS, Brent R, Blanar MA, Fisher DE, Copeland NG, Jenkins NA (lipiec 1995). „Lokalizacja chromosomalna myszy pięciu genów czynnika transkrypcyjnego bHLH-Zip”. Genomika . 28 (2): 179–83. doi : 10.1006/geno.1995.1129 . PMID 8530024 .
Argani P, Laé M, Hutchinson B, Reuter VE, Collins MH, Perentesis J, Tomaszewski JE, Brooks JS, Acs G, Bridge JA, Vargas SO, Davis IJ, Fisher DE, Ladanyi M (luty 2005). „Rak nerki z t (6;11) (p21; q12): cechy kliniczno-patologiczne i wykazanie specyficznej fuzji genu alfa-TFEB za pomocą immunohistochemii, RT-PCR i DNA PCR”. American Journal of Surgical Pathology . 29 (2): 230–40. doi : 10.1097/01.pas.0000146007.54092.37 . PMID 15644781 . S2CID 23230901 .
Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (październik 2005). „W kierunku mapy w skali proteomu sieci interakcji ludzkiego białka z białkiem”. Natura . 437 (7062): 1173-8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/natura04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
Pecciarini L, Cangi MG, Lo Cunsolo C, Macri' E, Dal Cin E, Martignoni G, Doglioni C (maj 2007). „Charakterystyka t (6;11) (p21; q12) w raku nerkowokomórkowym dorosłego pacjenta”. Geny, chromosomy i rak . 46 (5): 419–26. doi : 10.1002/gcc.20422 . PMID 17285572 . S2CID 13515256 .
