Zespół Birta-Hogga-Dubé

Birt–Hogg–Dubé syndrome.jpg
Zespół Birt-Hogg-Dubé
Charakterystyczne włókniakowłókniaki zespołu Birt-Hogg-Dubé widoczne na twarzy osoby.
Specjalność Genetyka medyczna Edit this on Wikidata

Zespół Birt-Hogg-Dubé ( BHD ), także zespół Hornsteina-Birt-Hogga-Dubé , zespół Hornsteina-Knickenberga i włókniakowłókniaki z trichodiscoma i acrochordons to ludzkie autosomalne dominujące zaburzenie genetyczne , które może powodować podatność na raka nerki , torbiele nerkowe i płucne oraz niezłośliwe guzy mieszków włosowych , zwane włókniakami mieszkowymi . Objawy obserwowane w każdej rodzinie są unikalne i mogą obejmować dowolną kombinację tych trzech objawów. Najczęstszą manifestacją są włókniaki mieszkowe, które występują na twarzy i górnej części tułowia u ponad 80% osób z BHD w wieku powyżej 40 lat. Torbiele płuc są równie częste (84%), ale tylko 24% osób z BHD ostatecznie doświadcza zapaści płuca ( spontaniczna odma opłucnowa ). Guzy nerek, zarówno nowotworowe, jak i łagodne, występują u 14–34% osób z BHD; powiązane raki nerki są często rzadkimi nowotworami hybrydowymi.

Każdy z tych stanów, który występuje w rodzinie, może wskazywać na rozpoznanie zespołu Birt-Hogg-Dubé, chociaż jest to potwierdzone jedynie testem genetycznym na mutację w genie FLCN , który koduje białko folikulinę . Chociaż jego funkcja nie jest w pełni poznana, wydaje się, że jest to supresorowy guza , który ogranicza wzrost i podział komórek. Wersje FLCN znaleziono u innych zwierząt, w tym muszek owocowych , owczarków niemieckich , szczurów i myszy . Chorobę odkryto w 1977 r., ale związek z FLCN został wyjaśniony dopiero w 2002 r., po tym, jak rak nerki, zapadnięte płuca i torbiele płuc zostały ostatecznie połączone z BHD.

Zespół Birta-Hogga-Dubé może objawiać się podobnie do innych chorób, które należy wykluczyć przy stawianiu diagnozy. Należą do nich stwardnienie guzowate , które powoduje zmiany skórne podobne do włókniakowłókniaków oraz choroba von Hippla-Lindaua , która powoduje dziedziczne nowotwory nerek. Po zdiagnozowaniu osoby z BHD leczy się zapobiegawczo, monitorując nerki i płuca za pomocą obrazowania medycznego . Fibrofolliculoma można usunąć chirurgicznie, a odma opłucnowa i rak nerki są leczone zgodnie z normalnym standardem opieki. Należy również rozważyć wykonanie badań dermatologicznych, USG szyi i kolonoskopii [1] .

Symptomy i objawy

Skóra

Osoba z zespołem Birt-Hogg-Dubé, wykazująca charakterystyczne włókniakowłókniaki twarzy

Zespół Birt-Hogg-Dubé wpływa na skórę i zwiększa ryzyko nowotworów nerek i płuc. Stan ten charakteryzuje się wieloma niezłośliwymi, kopulastymi guzami mieszków włosowych ( fibrofolliculoma ) , szczególnie na twarzy, szyi i rzadziej w górnej części klatki piersiowej. Włókniakowłókniaki są ogólnie opisywane jako mające nieprzejrzysty biały kolor lub żółtawy odcień i mają woskowatą, gładką teksturę. Guzy zawsze znajdują się na nosie i wokół niego oraz na uchu zewnętrznym i za nim . Zazwyczaj pojawiają się po raz pierwszy u osób w wieku 20 lub 30 lat i występują u ponad 80% osób z zespołem powyżej 40 roku życia. Z czasem guzy stają się większe i liczniejsze. Guzy różnią się u poszczególnych osób; mogą wyglądać na połączone w blaszki , przypominać zaskórniki z czopem keratynowym lub zawierać torbiele naskórkowe . Duża liczba guzów na twarzy może być związana z nadmiernym łojotokiem (nieprawidłowo podwyższona łoju ). Obecność fibrofolliculoma na twarzy osoby może powodować znaczny stres psychiczny .

Inne nowotwory mogą obejmować rzęsistkowate (guzy krążka włosowego , które mogą być identyczne z włókniakowłókniakami), naczyniakowłókniaki i włókniaki okołomieszkowe . Jednak naczyniakowłókniaki występują częściej w stwardnieniu guzowatym. Wraz z guzami u osób z zespołem Birt-Hogg-Dubé obserwuje się inne choroby skóry. Około 40% osób lub rodzin z tą chorobą ma grudki w jamie ustnej, które mogą znajdować się na policzkach ( błona śluzowa policzków ), języku, dziąsłach lub wargach. Białe lub koloru błony śluzowej, są dyskretne, małe i miękkie i składają się z tkanki włóknistej pokrytej pogrubionym nabłonkiem . W niektórych rodzinach występują również kolagenoma skóry. Wiele osób z BHD ma zmiany skórne, które wydają się być akrochordami (znacznikami skórnymi), ale zamiast tego mogą to być włókniaki mieszkowe. Zmiany te są zwykle zlokalizowane pod pachami , na powiekach iw fałdach skóry. Nie u wszystkich osób rozwijają się guzy twarzy; w niektórych rodzinach z mutacją, która powoduje BHD, rozwijają się tylko guzy nerek lub samoistna odma opłucnowa.

Nerki

Barwienie H&E tkanki chromofobowego raka nerkowokomórkowego, drugiego najczęściej występującego nowotworu związanego z BHD

Osoby w wieku powyżej 20 lat z BHD mają zwiększone ryzyko rozwoju wolno rosnących guzów nerek ( odpowiednio chromofobowy rak nerki i onkocytoma nerki ), torbieli nerki i prawdopodobnie guzów w innych narządach i tkankach. Guzy te często występują w obu nerkach iw wielu miejscach w każdej nerce. Średnia liczba guzów nerki stwierdzanych u osoby z BHD wynosi 5,3, chociaż znaleziono do 28 guzów. Hybrydowy rak onkocytarno-chromofobowy, występujący w 50% przypadków, jest najczęściej wykrywanym nowotworem, a następnie rak chromofobowy nerki, rak jasnokomórkowy nerki, onkocytoma nerki i rak brodawkowaty nerki . Osoby w wieku powyżej 40 lat i mężczyźni są bardziej narażeni na rozwój guzów nerek, które są diagnozowane średnio w wieku 48 lat. Rak nerki związany z BHD diagnozowano u osób w wieku zaledwie 20 lat.

Ogólnie rzecz biorąc, osoby z tym zespołem są mniej więcej siedem razy bardziej narażone na raka nerki w porównaniu z populacją zdrową. Szacunki zapadalności wśród osób z tą chorobą wahają się od 14 do 34%. Rzadko wiąże się z rakiem jasnokomórkowym nerki i rakiem brodawkowatym nerki . Jeśli rozwinie się u osoby z BHD, rak nerkowokomórkowy pojawia się w późniejszym okresie życia i ma złe rokowanie. Chociaż typy nowotworów zwykle związane z BHD są uważane za mniej agresywne, u osób z zespołem obserwowano przypadki zaawansowanego lub przerzutowego raka nerki. Zarówno guzy łagodne, jak i nowotworowe mogą z czasem zmniejszać czynność nerek , gdy stają się większe.

Płuca

Wraz z włókniakami pęcherzykowymi i guzami nerek u osób dotkniętych chorobą często rozwijają się torbiele ( pęcherzyki lub pęcherze ) w podopłucnowej podstawie płuc lub przestrzeni śródmiąższowej , które mogą pęknąć i spowodować nieprawidłowe gromadzenie się powietrza w jamie klatki piersiowej ( odma opłucnowa ), co może doprowadzić do zapaści płuca. Torbiele nie powodują innych objawów, a czynność płuc jest zwykle prawidłowa. Ponad 83% osób z BHD ma torbiele, ale zespół ten nie powoduje stanów takich jak postępująca przewlekła obturacyjna choroba płuc lub uogólniona niewydolność oddechowa , chociaż powoduje rozedmę płuc . Spontaniczna, czasami nawracająca odma opłucnowa występuje znacznie częściej i w młodszym wieku z BHD niż w populacji zdrowej. Około 24% osób z tą chorobą ma co najmniej jedną samoistną odmę opłucnową, 30 razy częściej niż u osób zdrowych. Chociaż odma opłucnowa spowodowana przez BHD często występuje w średnim wieku, przy medianie wieku 38 lat, 17% dotkniętych nią osób ma samoistną odmę opłucnową przed ukończeniem 40. roku życia. Odmę opłucnową obserwowano u osób w wieku od 7 do 16 lat. Niektóre rodziny mają postać BHD, która wpływa tylko na płuca.

Inne narządy

Guzki tarczycy są związane z fenotypem Birt-Hogg-Dubé, obecnym u 65% osób i 90% rodzin z zespołem. Jednak związek między BHD a rakiem tarczycy nie został potwierdzony. Zgłaszano, że inne stany są powiązane, ale mogą nie być spowodowane mutacją w FLCN lub mogą w ogóle nie być powiązane. Należą do nich: wole wieloguzkowe , rak rdzeniasty tarczycy , onkocytoma ślinianki przyusznej , polipowatość okrężnicy , znamię tkanki łącznej , tłuszczaki , naczyniakotłuszczaki , gruczolaki przytarczyc , nakrapiana chorioretinopatia, nerwiak , oponiaki , naczyniakowłókniaki twarzy, trichoblastomy , skórna mucynoza ogniskowa, mięśniak gładkokomórkowy skóry , rak piersi , raka migdałków , raka jelita grubego , mięsaka nogi, raka płuc, czerniaka , guzowatego włókniakomięsaka skóry , raka podstawnokomórkowego , mięśniakomięsaka gładkokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego .

Patofizjologia

Genetyka

Ten diagram pokazuje, w jaki sposób przekazywane są choroby autosomalne dominujące, takie jak BHD. Niedotknięty rodzic wytwarza wszystkie normalne gamety ( plemniki i komórkę jajową ), a rodzic dotknięty chorobą wytwarza w połowie zmutowane gamety iw połowie normalne gamety. Ponieważ tylko jedna kopia mutacji jest potrzebna do wystąpienia choroby autosomalnej dominującej, każde potomstwo ma 50% szans na posiadanie mutacji.

Powiązanie z genem folikuliny ( FLCN ) po raz pierwszy opisano w 2002 r. Ten 14- eksonowy gen znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 17 (17p11.2) i ma region bogaty w cytozynę w eksonie 11, szczególnie podatny na mutację. Najczęstszą mutacją w tym regionie jest insercja lub delecja reszty cytozyny, występująca w 53% rodzin dotkniętych BHD. Nie stwierdzono znaczących różnic w objawach doświadczanych przez rodziny z insercją w tym miejscu w porównaniu z tymi, które mają delecję, ale mutacje w FLCN związane z zespołem BHD są heterogenne i często są mutacjami nonsensownymi lub mutacjami z przesunięciem ramki odczytu , które powodują wczesne skrócenie produkt białkowy na końcu karboksylowym . Bardzo rzadko obserwuje się mutacje zmiany sensu . Mutacje w genie FLCN, które powodują zespół Birta-Hogga-Dubé, są mutacjami germinalnymi, co oznacza, że ​​występują w każdej komórce organizmu i mogą być przekazywane następnym pokoleniom. Mutacje te są często przekazywane z pokolenia na pokolenie w sposób autosomalny dominujący, ale mogą wystąpić jako nowa mutacja u osoby bez wcześniejszej historii rodziny ( mutacja de novo ). Każde dziecko chorego rodzica ma 50% szans na zachorowanie. BHD ma bardzo wysoką penetrację . Nie wykryto korelacji między różnymi genotypami i fenotypami FLCN .

Funkcjonować

FLCN tworzy białko, folikulinę, która ma dwie izoformy . Wydaje się, że działa jako supresor guza i jest silnie wyrażany w skórze, dystalnych nefronach i pneumocytach typu I. Stwierdzono również w śliniance przyusznej , mózgu, piersiach , trzustce , prostacie i jajnikach . Supresory nowotworów zwykle zapobiegają zbyt szybkiemu lub niekontrolowanemu wzrostowi i podziałowi komórek. Mutacje w FLCN mogą zakłócać zdolność folikuliny do hamowania wzrostu i podziału komórek, prowadząc do powstawania guzów nienowotworowych i nowotworowych. Ostatnie badania sugerują, że folikulina spełnia tę funkcję poprzez udział w metabolizmie komórkowym , prawdopodobnie poprzez modulację szlaku mTOR (ssaczego celu rapamycyny ) i/lub fosforylację oksydacyjną w mitochondriach . Folliculin oddziałuje z FNIP1 i FNIP2 (białko oddziałujące z FLCN), tworząc kompleks z kinazą białkową aktywowaną przez AMP . Udział Folliculiny w szlaku mTOR może wyjaśniać podobieństwo fenotypu między zespołem BHD, zespołem Cowdena, stwardnieniem guzowatym i zespołem Peutza-Jeghersa .

Większość mutacji powodujących raka powoduje skrócenie białka na końcu karboksylowym. Wykazano, że C-końcowy koniec folikuliny jest domeną, przez którą oddziałuje z FNIP1, a tym samym prawdopodobnie szlakiem mTOR. FLCN jest wysoce konserwatywny u kręgowców - jest bardzo podobny u wielu gatunków kręgowców. Na 508. aminokwas , zwykle lizynę , wpływa mutacja zmiany sensu u niektórych osób z BHD. Stwierdzono, że lizyna w tej pozycji jest konserwowana między ortologami folikuliny bezkręgowców i kręgowców, co wskazuje, że jest ważna dla funkcji białka.

Follikulina jest kodowana przez gen FLCN , zlokalizowany na ramieniu p ludzkiego chromosomu 17.

Osoby z BHD rodzą się z jedną zmutowaną kopią genu FLCN w każdej komórce. Haploinsuficjencja — posiadanie tylko jednej funkcjonalnej kopii genu FLCN — wystarcza do wywołania włókniakowłókniaków i torbieli płucnych, chociaż jedna kopia genu wystarcza do kontrolowania komórek nerki. Podczas życia człowieka przypadkowe mutacje mogą dezaktywować normalną kopię genu w podzbiorze komórek. Kiedy tak się dzieje, w rezultacie komórki te nie mają funkcjonalnych kopii genu FLCN , co pozwala komórkom wymknąć się spod kontroli. Ta utrata heterozygotyczności jest powszechnym mechanizmem w raku i jest często wykrywana w raku nerki związanym z BHD. Molekularne defekty genetyczne w guzach nerki u osób z BHD różnią się od dwóch innych podobnych guzów nerki, chromofobowego raka nerkowokomórkowego i onkocytoma nerki . Nowotwory związane z BHD różnią się między nerkami, gdzie utrata heterozygotyczności FLCN jest odpowiedzialna za nowotwory, a skórą, gdzie FLCN ulega silnej ekspresji w heterozygotach. Stwierdzono, że FLCN ulega nadekspresji w tkance włókniakowłókniaka i ma bardzo niski poziom ekspresji w dotkniętych chorobą nerkach. Ponadto wykazano, że szlak mTOR jest aktywowany w tkance nowotworowej zarówno u ludzi, jak i myszy.

Wykazano, że cystogeneza nerek i nowotworzenie w BHD są napędzane przez konstytutywną aktywację TFEB.

Diagnoza

BHD można zasugerować na podstawie wyników badań klinicznych, ale definitywnie diagnozuje się ją za pomocą molekularnych testów genetycznych w celu wykrycia mutacji w genie FLCN . Klasyczna triada kliniczna obejmuje łagodne rozrosty mieszków włosowych, torbiele płucne i samoistną odmę opłucnową oraz obustronne, wieloogniskowe guzy nerek.

Triada kliniczna

Zobacz także: Lista nowotworów skóry związanych z zespołami układowymi

Skórne objawy BHD pierwotnie opisywano jako włókniakowłókniaki (nieprawidłowy rozrost mieszków włosowych), rzęsistkowate (zmiany hamartomatyczne z mieszkiem włosowym na obwodzie, często spotykane na twarzy) i akrochordony (znaczniki skórne). Objawy skórne są potwierdzone badaniem histologicznym . Większość osób (89%) z BHD ma liczne torbiele w obu płucach, a 24% miało jeden lub więcej epizodów odmy opłucnowej. Torbiele można wykryć za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej . Guzy nerek mogą manifestować się jako wiele typów raka nerkowokomórkowego, ale częściej obserwuje się pewne patologiczne podtypy (w tym guzy chromofobowe , onkocytoma i hybrydowe nowotwory onkocytarne). Chociaż pierwotny zespół został odkryty na podstawie zmian skórnych, osoby z BHD mogą wykazywać jedynie zmiany w płucach i/lub nerkach, bez żadnych zmian skórnych. Chociaż te objawy wskazują na BHD, jest to potwierdzone jedynie testem genetycznym FLCN .

Badania genetyczne

FLCN są wykrywane przez sekwencjonowanie u 88% probantów z tym zespołem. Oznacza to, że niektóre osoby z rozpoznaniem klinicznym mają mutacje, których nie można wykryć za pomocą obecnej technologii, lub że mutacje w innym obecnie nieznanym genie mogą być odpowiedzialne za mniejszość przypadków. Ponadto testowane są również amplifikacje i delecje w regionach eksonowych . Testy genetyczne mogą być przydatne do potwierdzenia diagnozy klinicznej i zapewnienia możliwości określenia innych osób z grupy ryzyka w rodzinie, nawet jeśli nie rozwinęły się jeszcze u nich objawy BHD.

Diagnostyka różnicowa

Osoba na tym zdjęciu ma stwardnienie guzowate . Zmiany skórne spowodowane stwardnieniem guzowatym (angiofibroma) należy odróżnić od charakterystycznych włókniaków gruczolakowatych BHD, które również występują głównie na twarzy.

BHD może być trudna do zdiagnozowania na podstawie samych objawów, ponieważ dziedziczne raki nerek, odma opłucnowa i guzy skóry występują wraz z innymi zespołami. Dziedziczne obustronne, wieloogniskowe guzy nerki, podobne do obserwowanych w BHD, mogą wystąpić w przypadku choroby von Hippla-Lindaua (rak jasnokomórkowy nerki), dziedzicznego raka brodawkowatego nerki (rak brodawkowaty nerkowokomórkowy) oraz dziedzicznej mięśniakowatości gładkokomórkowej i zespołu raka nerkowokomórkowego . Różnicuje się je badaniem histologicznym guzów.

Dziedziczna nawracająca odma opłucnowa lub torbiele płuc są związane z zespołem Marfana , zespołem Ehlersa-Danlosa , zespołem stwardnienia guzowatego , niedoborem alfa1-antytrypsyny i mukowiscydozą . Niedziedziczna nawracająca odma opłucnowa i/lub torbiele płuc mogą wystąpić z histiocytozą komórek Langerhansa i limfangioleiomiomatozą . Warunki te można odróżnić od BHD poprzez zbadanie historii pacjenta i wykonanie badania fizykalnego. konieczne może być wykluczenie endometriozy płucnej lub klatki piersiowej.

Chociaż włókniakowłókniaki są unikalne dla BHD, mogą mieć niejednoznaczny wygląd i muszą zostać potwierdzone histologicznie. Inne choroby mogą naśladować objawy dermatologiczne BHD, w tym zespół stwardnienia guzowatego, zespół Cowdena , rodzinne trichoepitelioma i mnoga endokrynologiczna neoplazja typu 1 . Należy rozróżnić stwardnienie guzowate, ponieważ oba zaburzenia mogą objawiać się naczyniakowłókniakami na twarzy, chociaż częściej występują w stwardnieniu guzowatym.

Kierownictwo

Różne przejawy BHD są kontrolowane na różne sposoby. Włókniakowłókniaki można usunąć chirurgicznie, poprzez wyłyżeczkowanie , wycięcie przez golenie , odnawianie powierzchni skóry lub ablację laserową ; nie jest to jednak trwałe rozwiązanie, ponieważ guzy często nawracają. Badanie dermatologiczne co 6-12 miesięcy ze względu na ryzyko wystąpienia czerniaka . Co roku należy rozważyć wykonanie USG tarczycy/przyusznic . Należy rozważyć wykonanie kolonoskopii . Objawy nerkowe i płucne leczy się zapobiegawczo: zaleca się regularne wykonywanie tomografii komputerowej, ultrasonografii lub rezonansu magnetycznego nerek, a członkom rodziny zaleca się niepalenie. MRI są preferowaną metodą monitorowania nerek u osób z BHD, ponieważ nie niosą ze sobą takiego samego ryzyka powikłań popromiennych jak tomografia komputerowa i są bardziej czułe niż ultradźwięki. Palacze z Birt-Hogg-Dubé mają cięższe objawy płucne niż osoby niepalące. Chociaż nefrektomia , guzy nerki w przypadkach BHD są często usuwane bez pobierania całej nerki, w częściowej nefrektomii . Badania na myszach z nokautem wykazały, że podawanie rapamycyny może złagodzić wpływ mutacji FLCN na nerki i poprawić rokowanie w raku nerki z powodu interakcji folikuliny ze szlakiem mTOR.

Epidemiologia

Zaburzenie zostało zgłoszone w ponad 100 rodzinach na całym świecie, chociaż niektóre źródła podają nawet 400 rodzin i jest dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Uważa się, że jest niedodiagnozowana ze względu na zmienność jej ekspresji. Wzorzec mutacji i spektrum objawów są różne u poszczególnych osób. Mniej nasilone fenotypy skórne obserwuje się u kobiet i osób obojga płci, u których objawy skórne pojawiają się późno.

Rejestr pacjentów

Zachęcamy pacjentów, rodziny i opiekunów z zespołem Birt-Hogg-Dubé do przyłączenia się do Rejestru Kontaktowego Konsorcjum ds. Rzadkich Chorób Płuc NIH . Jest to witryna chroniona prywatnością, która zawiera aktualne informacje dla osób zainteresowanych najnowszymi wiadomościami naukowymi, badaniami i metodami leczenia rzadkich chorób płuc.

Historia

Zespół ten został po raz pierwszy dobrze opisany w 1977 roku przez trzech kanadyjskich lekarzy: Arthura R. Birta, Georginę R. Hogga i Williama J. Dubé. Najwcześniejszy przypadek możliwej BHD w literaturze medycznej opublikowali Burnier i Rejsek w 1927 r., którzy opisali przypadek włókniaków okołomieszkowych na twarzy 56-letniej kobiety. Trichodiscomas zostały po raz pierwszy opisane w 1974 roku przez HS Zackheima i H. Pinkusa, ale nie były związane z BHD aż do Birta, Hogga i Dubé. Pierwszy przypadek BHD z objawami ogólnoustrojowymi został opisany przez Hornsteina i Knickenberga u dwojga rodzeństwa i ich ojca, u których u wszystkich występowały polipy jelita grubego i charakterystyczne włókniakowłókniaki. Chociaż rodzeństwo nie miało objawów nerkowych ani płucnych, ich ojciec miał cysty w płucach i nerkach. Zespół Hornsteina-Knickenberga to obecnie przestarzała nazwa dziedzicznych włókniakowłókniaków nieodłącznie związanych z BHD.

Birt, Hogg i Dubé zbadali rodzinę z dziedzicznym rakiem tarczycy i odkryli, że wielu członków miało włókniakowłókniaki, trichodiscoma i acrochordony, które zostały zdefiniowane jako klasyczne objawy choroby o tej samej nazwie. Pierwszy przypadek samoistnej odmy opłucnowej związanej z BHD stwierdzono w 1986 roku; pierwszy przypadek raka nerki miał miejsce w 1993 r., a obecność torbieli w płucach u osób z BHD potwierdzono w 1999 r. Kiedyś uważano, że osoby z BHD są bardziej narażone na polipy jelita grubego i nowotwory , ale zostało to obalone. Fundacja BHD wspiera badania nad zespołem i organizuje regularne sympozja poświęcone BHD i pokrewnym zaburzeniom dla badaczy, klinicystów i członków rodziny.

Inne zwierzęta

Geny związane z FLCN i chorobami podobnymi do BHD znaleziono u psów, muszek owocowych, szczurów i myszy. U owczarków niemieckich mutacje zmiany sensu w psim ortologu FLCN powodują fenotyp podobny do ludzkiego BHD — raki nerki (w tym przypadku wieloogniskowy gruczolakorak nerki) i guzy skóry (guzkowate zwłóknienie skóry). Mieli podobny wzór nowotworzenia do ludzkiego BHD, ponieważ zmiany skórne były heterozygotyczne pod względem FLCN , a guzy nerek były prawdopodobnie spowodowane utratą heterozygotyczności. Samice owczarków niemieckich z FLCN są również podatne na mięśniaki macicy .

Homolog FLCN o nazwie DBHD został odkryty u muszki owocowej, Drosophila melanogaster . Zmniejszenie ekspresji DBHD powoduje utratę komórek macierzystych męskiej linii germinalnej (GSC), co sugeruje, że DBHD jest wymagana do utrzymania męskiego GSC w jądrach muchy. Ponadto DBHD reguluje utrzymanie GSC w dół lub równolegle do szlaków transdukcji sygnału JAK/STAT i Dpp, co sugeruje, że BHD reguluje nowotworzenie poprzez kontrolowanie komórek macierzystych u ludzi {Singh i in. 2006}

Japońscy naukowcy opracowali linię szczurów z dziedzicznym rakiem nerki. Mają mutację w FLCN , który wytwarza skrócone białko, chociaż nie rozwijają objawów skórnych ani płucnych obserwowanych u ludzi. Heterozygoty mają nieprawidłowości nerek obserwowane bardzo wcześnie w życiu, które rozwijają się w nowotwory jasnokomórkowe i hybrydowe, znacznie skracając długość życia zwierząt; są również podatne na endometrium i gruczołów ślinowych , a także rabdomiolizę . Homozygoty nie przeżywają do narodzin. FLCN typu dzikiego , fenotyp został uratowany.

Myszy z nokautem zostały stworzone dla raka nerki powodującego mutację BHD; heterozygoty rozwijają torbiele nerek i guzy, które prowadzą do niewydolności nerek w ciągu trzech tygodni od urodzenia. U tych myszy szlak mTOR był niewłaściwie aktywowany, co wskazuje, że mysi homolog FLCN odgrywa rolę regulacyjną w tym szlaku. Rapamycyna częściowo uratowała fenotyp poprzez regulację mTOR. Homozygoty umierają w macicy .

Cytaty

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Birt-Hogg-Dubé_syndrome&oldid=1087894767 "