Choroba Battena

Choroba Battena
Inne nazwy Choroba Spielmeyera-Vogta-Sjögrena-Battena, choroba Battena-Mayou, choroba Vogta-Spielmeyera
Specjalność Endokrynologia
Zwykły początek 5 do 10 lat
Powoduje Genetyczny
Częstotliwość 2 do 4 na 100 000 urodzeń w USA

Choroba Battena jest śmiertelną chorobą układu nerwowego , która zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie. Początek objawów występuje zwykle między 5 a 10 rokiem życia. Często jest autosomalny recesywny . Jest to powszechna nazwa grupy zaburzeń zwanych neuronalnymi lipofuscynozami ceroidowymi (NCL).

Chociaż choroba Battena jest zwykle uważana za młodzieńczą postać NCL (lub „typu 3”), niektórzy lekarze używają terminu choroba Battena do opisania wszystkich postaci NCL. Historycznie rzecz biorąc, NCL były klasyfikowane według wieku zachorowania na NCL niemowlęce (INCL), późnodziecięce NCL (LINCL), młodzieńcze NCL (JNCL) lub dorosłe NCL (ANCL). Co najmniej 20 genów zostało zidentyfikowanych w związku z chorobą Battena, ale młodzieńczy NCL, najbardziej rozpowszechniona postać choroby Battena, został powiązany z mutacjami w genie CLN3 . Po raz pierwszy został opisany w 1903 roku.

Symptomy i objawy

Wczesne oznaki i objawy choroby pojawiają się zwykle w wieku od 2 do 10 lat, ze stopniowym początkiem problemów ze wzrokiem lub drgawek . Wczesnymi objawami mogą być subtelne zmiany osobowości i zachowania, powolne uczenie się lub regresja, powtarzająca się mowa lub echolalia , niezdarność lub potykanie się. Może wystąpić spowolnienie wzrostu głowy w postaci niemowlęcej, słabe krążenie w kończynach dolnych (nogach i stopach), zmniejszenie tkanki tłuszczowej i masy mięśniowej, skrzywienie kręgosłupa, hiperwentylacja i /lub napady wstrzymywania oddechu, zgrzytanie zębami i zaparcia.

Z biegiem czasu dotknięte chorobą dzieci doświadczają upośledzenia umysłowego, pogarszających się napadów i postępującej utraty wzroku, mowy i zdolności motorycznych. Choroba Battena jest chorobą śmiertelną; oczekiwana długość życia różni się w zależności od rodzaju lub odmiany.

Kobiety z młodzieńczą chorobą Battena wykazują pierwsze objawy rok później niż mężczyźni, ale średnio umierają rok wcześniej.

Przyczyna

NCL to rodzina chorób, które są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny . Zbiorczo określane jako choroba Battena, NCL są odpowiedzialne za większość dziecięcych chorób neurodegeneracyjnych . Specyficzny typ NCL charakteryzuje się wiekiem wystąpienia objawów i zaangażowaną mutacją genetyczną. Obecnie uważa się, że mutacje w dziesięciu genach prowadzą do rozwoju choroby Battena; „częstość występowania jest tak wysoka, jak jeden na 12 500 żywych urodzeń”.

Choroba Battena ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia .

choroby NCL

  • Infantylny ceroid neuronalny (INCL): CLN1 koduje białko PPT1 , które działa jako enzym lizosomalny .
  • Późnodziecięcy NCL (LINCL): CLN2 koduje białko TPP1 , które służy jako enzym lizosomalny. Średnia długość życia wynosi od ośmiu do dwunastu lat.
  • Młodzieńczy NCL (JNCL): CLN3 koduje CLN3 , lizosomalne białko transbłonowe .
  • Dorosły NCL: CLN4 nie ma żadnego znanego powiązanego białka.
  • Fiński wariant późnoniemowlęcego NCL (fLINCL): CLN5 koduje CLN5 , rozpuszczalne białko lizosomalne.
  • Wariant późnoniemowlęcego NCL: CLN6 koduje białko CLN6 , które służy jako białko transbłonowe retikulum endoplazmatycznego .
  • Turecki wariant późnego niemowlęcia NCL: CLN7 lub MFSD8 , koduje MFSD8 , które działa jako lizosomalne białko transbłonowe.
  • Padaczka północna : CLN8 koduje CLN8 , białko transbłonowe retikulum endoplazmatycznego.
  • Późnodziecięcy NCL: CLN10 lub CTSD koduje CTSD , które jest białkiem lizosomalnym pełniącym różnorodne funkcje.
  • Dziecięca osteopetroza : CLCN7 koduje CLCN7 .

Młodzieńczy NCL: mutacja CLN3

Gen CLN3 znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 16 w pozycji genu 12.1 (16p12.1), a mutacje w obrębie tego genu są główną przyczyną młodzieńczego NCL. Mówiąc dokładniej, 73% przypadków choroby Battena jest spowodowanych delecją 1,02 kb w obrębie tego genu, CLN3 , co powoduje przesunięcie ramki odczytu , w wyniku którego powstaje skrócony zmutowany produkt genowy o długości zaledwie 181 aminokwasów w porównaniu z produktem genu typu dzikiego o długości 438 aminokwasów. Normalnie funkcjonujący CLN3 koduje hydrofobowe białko transbłonowe , które jest zlokalizowane głównie w lizosomie ; jednak zamiast tego stwierdzono, że zmutowany produkt genu o długości 181 aminokwasów lokalizuje się głównie w retikulum endoplazmatycznym i aparacie Golgiego . Dokładna funkcja CLN3 pozostaje nieznana.

Diagnoza

Choroba Battena jest rzadka; błędna diagnoza może prowadzić do wzrostu wydatków na leczenie, stresu w rodzinie oraz możliwości zastosowania niewłaściwych form leczenia, co może pogorszyć stan pacjenta. Niemniej jednak chorobę Battena można zdiagnozować, jeśli zostanie prawidłowo wykryta. Upośledzenie wzroku jest najczęściej obserwowanym objawem choroby. Częściowa lub całkowita utrata wzroku często rozwija się u pacjentów z dziecięcymi postaciami choroby Battena, podczas gdy zwykle utrzymuje się u osób z chorobą Battena, która rozpoczęła się w wieku dorosłym. Dzieci lub dorośli z podejrzeniem choroby Battena powinni najpierw zgłosić się do optometrysty lub okulisty . Wykonane zostanie badanie dna oka, które pomoże wykryć typowe wady wzroku, takie jak ziarnistość nabłonka barwnikowego siatkówki w centralnej plamce żółtej . Chociaż obserwuje się to również w wielu innych chorobach, utrata komórek oka jest znakiem ostrzegawczym choroby Battena. Jeśli podejrzewa się chorobę Battena, przeprowadza się różne testy, które pomogą dokładnie potwierdzić diagnozę, w tym:

  • Badania krwi lub moczu mogą pomóc wykryć nieprawidłowości, które mogą wskazywać na chorobę Battena. Na przykład, u wielu osób z NCL wykryto podwyższone poziomy dolicholu w moczu. Obecność wakuolowanych limfocytów – białych krwinek, które zawierają dziury lub ubytki (obserwowane przez mikroskopową analizę rozmazów krwi) – w połączeniu z innymi odkryciami wskazującymi na NCL, sugeruje młodzieńczą postać spowodowaną mutacjami CLN3 .
  • Pobieranie próbek skóry lub tkanek polega na pobraniu małego fragmentu tkanki, który następnie jest badany pod mikroskopem elektronowym . Może to pozwolić lekarzom na wykrycie typowych złogów NCL. Złogi te są powszechne w tkankach, takich jak skóra, mięśnie, spojówka i odbytnica. Ta technika diagnostyczna jest przydatna, ale inne testy inwazyjne są bardziej wiarygodne w diagnozowaniu choroby Battena.
  • Elektroencefalogram (EEG) to technika wykorzystująca specjalne sondy przymocowane do skóry głowy pacjenta. Rejestruje prądy/sygnały elektryczne, które pozwalają ekspertom medycznym analizować aktywność wzorców elektrycznych w mózgu. EEG pomaga w obserwacji, czy pacjent ma drgawki.
  • badania elektryczne oczu , ponieważ, jak wspomniano, utrata wzroku jest najczęstszą cechą choroby Battena. Odpowiedzi wywołane wzrokowo i elektroretinogramy są skutecznymi testami do wykrywania różnych chorób oczu powszechnych w NCL u dzieci.
  • Tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) to diagnostyczne badania obrazowe, które pozwalają lekarzom lepiej zobrazować wygląd mózgu. Test obrazowania MRI wykorzystuje pola magnetyczne i fale radiowe, aby pomóc w tworzeniu obrazów mózgu. Tomografia komputerowa wykorzystuje promieniowanie rentgenowskie i komputery do stworzenia szczegółowego obrazu tkanek i struktur mózgu. Oba diagnostyczne testy obrazowe mogą pomóc w ujawnieniu obszarów mózgu, które ulegają rozkładowi lub są zanikowe u osób z NCL.
  • Pomiar aktywności enzymu specyficznego dla choroby Battena może pomóc w potwierdzeniu pewnych diagnoz spowodowanych różnymi mutacjami. Podwyższony poziom tioesterazy palmitoilo-białkowej bierze udział w CLN1 . Kwaśna proteaza bierze udział w CLN2 . Katepsyna D bierze udział w CLN10 .
  • Analiza DNA może pomóc w potwierdzeniu diagnozy choroby Battena. Gdy znana jest mutacja, analizę DNA można również wykorzystać do wykrycia zdrowych nosicieli tego stanu w celu uzyskania porady genetycznej. Jeśli mutacja rodzinna nie została wcześniej zidentyfikowana lub jeśli nie występują wspólne mutacje, ostatnie postępy molekularne umożliwiły sekwencjonowanie wszystkich znanych genów NCL, zwiększając szanse na znalezienie odpowiedzialnej mutacji (mutacji).

Leczenie

Choroba Battena jest chorobą śmiertelną; FDA zatwierdziła lek Brineura ( cerliponaza alfa ) do leczenia określonej postaci choroby Battena. Brineura jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do spowalniania utraty zdolności chodzenia (chodzenia) u objawowych pacjentów pediatrycznych w wieku 3 lat i starszych z późnodziecięcą neuronalną lipofuscynozą ceroidową typu 2 (CLN2), znaną również jako niedobór tripeptydylopeptydazy-1 ( TPP1 ) . Leczenie paliatywne ma charakter objawowy i podtrzymujący. , że jeden lek, antysensowny oligonukleotyd , milasen, opisany w The New England Journal of Medicine , jest pierwszym „niestandardowym” sposobem leczenia choroby genetycznej. Jej nazwa pochodzi od imienia Mili Makovec, jedynej pacjentki, która może ją przyjmować.

Historia

Choroba Battena została nazwana na cześć brytyjskiego pediatry Fredericka Battena , który po raz pierwszy opisał ją w 1903 roku. Znana również jako choroba Spielmeyera - Vogta - Sjögrena -Battena, jest najczęstszą postacią grupy zaburzeń zwanych neuronalną lipofuscynozą ceroidową (NCL). Chociaż choroba Battena jest zwykle uważana za młodzieńczą postać NCL, niektórzy lekarze używają terminu choroba Battena do opisania wszystkich postaci NCL.

Badania

Rzeźba pamiątkowa w toku Frenchman's Bay East Park, Pickering , Ontario, Kanada, poświęcona dzieciom, które straciły lub stracą życie z powodu choroby Battena

W czerwcu 1987 r. Rozpoczęto badanie kliniczne I fazy w Weill Cornell Medical College na Uniwersytecie Cornell w celu zbadania metody terapii genowej w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych LINCL. Eksperymentalny lek działa poprzez dostarczanie do mózgu wektora transferu genów o nazwie AAV2CUhCLN2. Chociaż badanie nie jest dopasowane, randomizowane ani zaślepione i brakowało mu równoczesnej grupy kontrolnej placebo/pozorowanej, ocena pierwszorzędowej zmiennej wynikowej sugeruje spowolnienie progresji LINCL u leczonych dzieci.

Naukowcy są przekonani, że deficyty neurologiczne powszechne w JNCL mogą być spowodowane nadmierną aktywnością receptorów AMPA w móżdżku . Aby przetestować tę hipotezę, badacze podali chorym myszom leki z grupy antagonistów AMPA. Zdolności motoryczne myszy dotkniętych chorobą wykazały znaczną poprawę po leczeniu antagonistą, co potwierdziło hipotezę, że deficyty neurologiczne w JNCL są spowodowane nadmierną aktywnością receptorów AMPA. Badania te mogą ostatecznie pomóc złagodzić deficyty neurologiczne JNCL u ludzi.

W listopadzie 2006 roku, po uzyskaniu zgody FDA , neurochirurg Nathan Selden, pediatra Bob Steiner i współpracownicy ze Szpitala Dziecięcego Doernbecher na Oregon Health and Science University rozpoczęli badanie kliniczne, w którym oczyszczone nerwowe komórki macierzyste wstrzyknięto do mózgu Daniela Kernera, sześciolatka -letniego dziecka z chorobą Battena, które straciło możliwość chodzenia i mówienia. Ten pacjent był pierwszym z sześciu, którym wstrzyknięto produkt z komórek macierzystych od StemCells Inc. , firmy biotechnologicznej z Palo Alto . Uważa się, że są to pierwsze w historii przeszczepy komórek macierzystych płodu do ludzkiego mózgu. Na początku grudnia dziecko wyzdrowiało na tyle, że mogło wrócić do domu i odnotowano pewne oznaki powrotu mowy. Głównym celem badań klinicznych I fazy było jednak zbadanie bezpieczeństwa transplantacji. Ogólnie rzecz biorąc, dane fazy I wykazały, że wysokie dawki ludzkich nerwowych komórek macierzystych, dostarczone w drodze procedury bezpośredniego przeszczepu do wielu miejsc w mózgu, po których następowała 12-miesięczna immunosupresja, były dobrze tolerowane przez wszystkich sześciu pacjentów włączonych do badania. Stan medyczny, neurologiczny i neuropsychologiczny pacjentów po transplantacji wydawał się zgodny z prawidłowym przebiegiem choroby.

W 2010 roku Cherie i Jim Flores przekazali 2 miliony dolarów, największy dar w historii badań nad chorobą Battena, a Fundacja Beyond Batten Disease Foundation przekazała 500 000 dolarów na utworzenie laboratoriów dla włoskich naukowców Drs. Ballabio, Sardiello i ich współpracownicy z Instytutu Badań Neurologicznych Jana i Dana Duncanów Szpitala Dziecięcego w Teksasie.[14]

Uniwersytecie w Rochester rozpoczęto pierwsze kontrolowane badania kliniczne dotyczące leczenia choroby Battena.[15] Badanie obejmowało 30 pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, w nadziei na spowolnienie jej postępu.

W listopadzie 2013 r. Weill Medical College of Cornell University rozpoczął rekrutację uczestników do badania bezpieczeństwa wektora transferu genów, opisanego jako nierandomizowane badanie bezpieczeństwa i skuteczności. W ramach badania rozpoczętego przez University of Rochester w marcu 2014 r. Mykofenolan mofetylu jest testowany w celu określenia jego skuteczności i bezpieczeństwa przy użyciu wektora transferu genów.

W złożonych chorobach, takich jak Batten, terapie, które dotyczą wielu aspektów choroby w tym samym czasie, mają potencjalnie większy wpływ niż te, które koncentrują się na jednym aspekcie. „Zastosowanie kilku strategii leczenia może przynieść dodatkowe korzyści pacjentom z chorobą neurodegeneracyjną , ale korzyści płynące z tego podejścia należy dokładnie rozważyć w porównaniu z dodatkowymi niepożądanymi skutkami, jakie mogą przynieść terapie łączone” – napisali naukowcy. Zespół medyczny zauważył również, że „w ciągu ostatnich dwóch dekad naukowcy i klinicyści w społeczności zajmującej się chorobą Battena pracowali nad zapewnieniem narzędzi umożliwiających postęp w kierunku skutecznych metod leczenia w niespotykanym dotąd tempie”. Ostatnie postępy w badaniach nad chorobą Battena dają nadzieję że skuteczne i ukierunkowane terapie będą wkrótce dostępne, stwierdzili naukowcy, zauważając, że „społeczność badaczy choroby Battena staje się wzorem tego, jak skuteczne i wydajne badania nad rzadkimi chorobami można osiągnąć dzięki współpracy”.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Batten_disease&oldid=1126385535 ”