Leukodystrofia
 | |
| Osiowy skan mózgu ludzkiego na poziomie głów ogoniastych , ważony T2, wykazuje wyraźną utratę tylnej istoty białej , ze zmniejszoną objętością i zwiększoną intensywnością sygnału. Przednia istota biała jest oszczędzona. Cechy są zgodne z adrenoleukodystrofią sprzężoną z chromosomem X. | |
| leukodystrofią | |
|---|---|
| Specjalność |
Neurologia 
|
Leukodystrofie to grupa zwykle dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się degeneracją istoty białej mózgu. Słowo leukodystrofia pochodzi od greckich słów leuko , „biały”, dys , „nienormalny” i troph , „wzrost”. Leukodystrofie są spowodowane niedoskonałym wzrostem lub rozwojem komórek glejowych , które wytwarzają osłonkę mielinową , tłuszczową warstwę izolacyjną otaczającą włókna nerwowe . Leukodystrofie można sklasyfikować odpowiednio jako choroby hipomielinizujące lub demielinizacyjne , w zależności od tego, czy uszkodzenie jest obecne przed urodzeniem, czy po nim. Inne choroby demielinizacyjne zwykle nie są wrodzone i mają przyczynę toksyczną lub autoimmunologiczną . [ wymaga aktualizacji ]
Kiedy dochodzi do uszkodzenia istoty białej, kolejne odpowiedzi immunologiczne mogą prowadzić do zapalenia w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), wraz z utratą mieliny. Zwyrodnienie istoty białej można zobaczyć w badaniu MRI i służy do diagnozowania leukodystrofii. Leukodystrofia charakteryzuje się specyficznymi objawami, w tym zmniejszoną funkcją motoryczną, sztywnością mięśni i ewentualną degeneracją wzroku i słuchu. Chociaż choroba jest śmiertelna, wiek zachorowania jest kluczowym czynnikiem, ponieważ niemowlęta mają typową oczekiwaną długość życia od 2 do 8 lat, podczas gdy dorośli zwykle żyją ponad dziesięć lat po zachorowaniu. Możliwości leczenia są jednak ograniczone przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych przy użyciu szpiku kostnego lub krwi pępowinowej pomagają w niektórych typach leukodystrofii, podczas gdy prowadzone są dalsze badania.
Łączną częstość występowania leukodystrofii szacuje się na 1 przypadek na 7600. Większość typów obejmuje dziedziczenie cechy recesywnej sprzężonej z chromosomem X lub dominującej cechy sprzężonej z chromosomem X, podczas gdy inne, chociaż obejmują wadliwy gen, są raczej wynikiem spontanicznej mutacji niż dziedziczenia genetycznego .
Objawy i oznaki
Niektóre specyficzne objawy różnią się w zależności od rodzaju leukodystrofii, ale zdecydowana większość objawów jest wspólna, ponieważ przyczyny choroby mają na ogół takie same skutki. Objawy zależą od wieku zachorowania, który przypada głównie na niemowlęctwo i wczesne dzieciństwo, chociaż dokładny czas zachorowania może być trudny do ustalenia. Nadmierna drażliwość i nadwrażliwość na otoczenie są powszechne, podobnie jak niektóre charakterystyczne objawy fizyczne, w tym sztywność mięśni i odchyloną do tyłu głową. Terapia botoksem jest często stosowana w leczeniu pacjentów ze spastycznością. Młodzieńcze i dorosłe zachorowania wykazują podobne objawy, w tym pogorszenie lub utratę słuchu i wzroku. O ile u dzieci dochodzi do zwyrodnień wzroku i słuchu, o tyle przebieg choroby jest zwykle zbyt szybki, powodując stosunkowo szybką śmierć, podczas gdy dorośli mogą żyć z tymi schorzeniami przez wiele lat. U dzieci aktywność spastyczna często poprzedza postępującą ataksję i gwałtowne pogorszenie funkcji poznawczych, które określa się mianem upośledzenia umysłowego . Padaczka jest powszechny wśród pacjentów w każdym wieku. Bardziej zaawansowani pacjenci wykazują osłabienie połykania , co prowadzi do spastycznych napadów kaszlu z powodu wdychanej śliny. Klasyczny objawowy postęp młodzieńczej adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X pokazano w filmie Lorenzo's Oil z 1992 roku .
Przebieg i harmonogram zależą od wieku zachorowania, przy czym niemowlęta żyją od 2 do 8 lat, młodzież od 2 do 10 lat, a dorośli zazwyczaj powyżej 10 lat. Dorośli zwykle widzą przedłużony okres stabilizacji, po którym następuje spadek do stanu wegetatywnego i śmierć. Chociaż istnieją metody leczenia, większość z nich jest w fazie eksperymentalnej i może jedynie obiecywać zatrzymanie postępu objawów, chociaż niektóre terapie genowe wykazały pewną poprawę objawową. Wyniszczający przebieg choroby doprowadził do licznych sporów filozoficznych i etycznych dotyczących eksperymentalnych badań klinicznych, praw pacjenta i samobójstwa wspomaganego przez lekarza .
Powoduje
Chociaż bardziej specyficzne przyczyny leżące u podstaw leukodystrofii zależą od typu, istnieją wspólne wzorce patofizjologiczne, które można zaobserwować wśród wszystkich typów. Przede wszystkim leukodystrofia jest chorobą neurodegeneracyjną, która zawsze jest wynikiem zarówno uszkodzenia, jak i utrzymania mielinowych otaczających aksony neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym w wyniku mutacji genetycznej . Mielina jest tłustą białą substancją, która działa jak izolator elektryczny i pokrywa aksony w celu przyspieszenia impulsów (tj . ) przemieszczanie się w dół aksonu. Naturalną konsekwencją utraty tej substancji jest więc spadek sprawności propagacji impulsu. Ponieważ mielina jest wytwarzana przez oligodendrocyty (rodzaj komórek glejowych ) w ośrodkowym układzie nerwowym, łatwym miejscem do poszukiwania przyczyny jest mutacja lub nieprawidłowe działanie tych komórek i innych komórek glejowych. [ potrzebne źródło ]
Wpływ genetyczny
Dziedziczne formy leukodystrofii są zwykle wynikiem autosomalnego recesywnego wzorca dziedziczenia, chociaż dominujące wzorce dziedziczenia nie są niespotykane, jak w przypadku leukodystrofii rozpoczynającej się w wieku dorosłym. Oznacza to, że dotknięty allel jest przenoszony na chromosomie autosomalnym lub niezwiązanym z płcią i jest maskowany przez dominujący, niezmieniony fenotyp . Innymi słowy, aby osoba mogła odziedziczyć fenotyp leukodystrofii, musi posiadać dwa recesywne, zmutowane allele. Choroba Krabbego i leukodystrofia metachromatyczna (MLD) to dwa takie typy. MLD znajduje się na ludzkim chromosomie 22 w pozycji q13.31. Innym typem dziedzicznej leukodystrofii jest adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X-ALD). Jak sama nazwa wskazuje, ten typ leukodystrofii jest wynikiem mutacji znalezionej na chromosomie X. Jest również przenoszony w sposób recesywny. Chromosom X jest chromosomem płciowym , a ponieważ kobiety mają dwie „szanse” na uzyskanie prawidłowego chromosomu X (jeden matczyny x, jeden ojcowski x), a mężczyźni tylko jedną szansę (jedna matczyny x), choroba ta częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet. Mutacja powodująca leukodystrofię o początku w wieku dorosłym jest mapowana w 5q23.
Patofizjologia
Chociaż istnieje prawie 40 różnych typów leukodystrofii, wielu z nich brakuje formalnych i kompleksowych badań. Większość dotychczasowych badań przeprowadzono na pięciu typach: (1) leukodystrofia metachromatyczna (MLD), (2) choroba Krabbego , (3) adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (ALD), (4) choroba Canavan i (5) choroba Aleksandra choroba . Każdy typ leukodystrofii ma unikalną patofizjologię , ale wszystkie pięć z nich w jakiś sposób wpływa na podzbiór komórek glejowych, zakłócając w ten sposób produkcję i utrzymanie mieliny, i zwykle wiąże się z mutacją obejmującą geny kodujące enzymy niezbędne do katabolizmu toksycznych kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach ( VLCFA ) . do komórek ośrodkowego układu nerwowego wytwarzających mielinę.
Leukodystrofia metachromatyczna
Leukodystrofia metachromatyczna jest wynikiem defektów genetycznych enzymów związanych z przedziałem komórkowym zwanym lizosomem . MLD jest jedną z dwóch leukodystofii, które są również lizosomalnym zaburzeniem spichrzeniowym . MLD jest dziedziczona w autosomalny recesywny i jest wynikiem mutacji w trzech różnych allelach ARSA , które kodują enzym arylosulfatazę A (ASA lub czasami ARSA), zwany także sulfatazą sulfatydową . ASA odpowiada za rozkład sulfatydów, sfingolipidów obecne w błonach neuronów, jak również w mielinie. Kiedy występuje mutacja w genie kodującym ASA, zmniejsza ona produkcję ASA, co z kolei prowadzi do zmniejszonej degradacji sulfatydów, powodując ich akumulację. Ta akumulacja sulfatydów jest toksyczna dla oligodendrocytów, komórek OUN produkujących mielinę, skutecznie prowadząc do zaburzenia struktury mieliny, po której następuje demielinizacja . Wzór dziedziczenia trzech różnych alleli wpływa na to, jaki typ MLD rozwinie się u danej osoby. Za wersję infantylną odpowiadają dwa allele zerowe , które nie pozwalają na jakąkolwiek produkcję ASA. A heterozygotyczny (jeden allel zerowy, jeden allel niezerowy) rozwija postać młodzieńczą i wytwarza pewną ilość ASA, podczas gdy osobnik z dwoma zmutowanymi allelami niezerowymi rozwija postać dorosłą.
choroba Krabbego
Podobnie jak MLD, choroba Krabbego jest innym typem leukodystrofii z autosomalnym recesywnym dziedziczeniem, które jest wynikiem lizosomalnego zaburzenia spichrzeniowego . Jest to spowodowane delecją w eksonie 16 genu GALC , która powoduje mutację przesunięcia ramki odczytu prowadzącą do przedwczesnego kodonu stop . Gen GALC, znajdujący się na chromosomie 14 w pozycji 31 (14q31), koduje enzym beta-galaktocerebrozydazę (GALC). GALC jest enzymem lizosomalnym odpowiedzialnym za katabolizm galaktolipidów , zwłaszcza toksycznego lipidu psychozyny , które są szeroko rozpowszechnione w mózgu. Niedobór GALC powoduje zatem nagromadzenie tych kwasów tłuszczowych , co prowadzi do wtargnięcia komórek zwanych „globoidalnymi makrofagami ”, które niszczą oligodendrocyty, hamując w ten sposób dalsze tworzenie mieliny. Biorąc pod uwagę obecność globoidalnych makrofagów skupionych w pobliżu istoty białej , choroba Krabbego jest często nazywana leukodystrofią komórek globoidalnych.
Choroba Canavan jest mniej zbadanym rodzajem leukodystrofii, która podobnie jak MLD i choroba Krabbego jest również dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Jest to spowodowane mutacją w genie ASPA , który koduje aspartoacylazę , enzym potrzebny do metabolizowania N-acetylo-L-asparaginianu (NAA). Mutacja powoduje niedobór aspartoacyklazy. NAA bierze udział w tworzeniu lipidów ; jeśli nie jest rozkładany przez aspartoacylazę, poziom lipidów w mózgu wzrasta, powodując demielinizację.
Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X
W adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X (X-ALD) występuje mutacja w peroksysomalnej kasecie wiążącej ATP ( transporter ABC ). Prowadzi to do demielinizacji zapalnej mózgu spowodowanej destabilizacją mieliny. Demielinizacja zapalna rozpoczyna się w ciele modzelowatym i powoli postępuje na zewnątrz do obu półkul. U pacjentów z X-ALD nienormalnie wysokie poziomy VLCFA gromadzą się w różnych tkankach i płynach ustrojowych. To zwiększone stężenie włącza się następnie do różnych złożonych lipidów, w których normalnie nie występują VLCFA. Stwierdzono, że jest to bezpośrednio związane z zapaleniem mózgu wywołanym przez X-ALD. Spekuluje się, że nagromadzone i osadzone VLCFA w złożonych lipidach mogą prowadzić do destabilizacji osłonki mielinowej i ostatecznie do demielinizacji. [ potrzebne źródło ]
choroba Aleksandra
Choroba Aleksandra różni się od wyżej wymienionych leukodystrofii tym, że jest wynikiem spontanicznej mutacji , co oznacza, że nie jest dziedziczona. Mutacja znaleziona u osoby dotkniętej chorobą nie występuje u żadnego z jej rodziców. Objawy wynikają z nagromadzenia kwaśnego białka fibrylarnego gleju (GFAP) w wyniku mutacji w genie GFAP , którego białko nie występuje w połączeniu z lizosomami lub peroksysomami, ale jest pośrednim włóknem połączonym z otoczką jądrową . Filamenty pośrednie to białka odpowiedzialne za budowę cytoszkieletu komórkowego ; zatem ten typ mutacji powoduje nieprawidłowy rozwój strukturalny komórek człowieka. astrocytach osób dotkniętych chorobą zaobserwowano defekty cząsteczek cytoszkieletu i transportera . Te astrocyty zawierają nienormalnie wysokie poziomy białka GFAP, co wpływa na ich rozwój i funkcję.
Diagnoza
Zwyrodnienie istoty białej , które odzwierciedla zwyrodnienie mieliny, można zobaczyć w podstawowym MRI i wykorzystać do diagnozowania leukodystrofii wszystkich typów. Najczęściej stosowanym podejściem są obrazy T-1 i T-2 z odzyskiwaniem inwersji tłumionej płynem (FLAIR). Można również wykonać elektrofizjologiczne i inne rodzaje badań laboratoryjnych. W szczególności bada się prędkość przewodzenia nerwów w celu odróżnienia leukodystrofii od innych chorób demielinizacyjnych , a także rozróżniać poszczególne leukodystrofie. Na przykład osoby z X-ALD mają normalne prędkości przewodzenia, podczas gdy osoby z chorobą Krabbego lub leukodystrofią metachromatyczną mają nieprawidłowości w szybkości przewodzenia. Wielogenowe panele sekwencjonowania dla niezróżnicowanej leukodystrofii są oferowane do szybkiej diagnostyki molekularnej po poradnictwie genetycznym. [ potrzebne źródło ]
typy
Konkretne typy leukodystrofii obejmują następujące z odpowiednimi kodami ICD-10 , jeśli są dostępne: [ potrzebne źródło ]
- (E75.2) Choroba Aleksandra
- (E75.2) Choroba Canavana
- (E75.2) Leukodystrofia hipomielinizacyjna typu 7 (zespół 4H)
- (E75.2) Choroba Krabbego
- (E75.2) Leukodystrofia metachromatyczna
- (E75.2) Choroba Pelizaeusa-Merzbachera
- (E75.5) ksantomatoza mózgowo-ścięgnista
Leczenie
W przypadku wielu różnych typów leukodystrofii, z wieloma przyczynami, terapie lecznicze będą różne dla każdego typu. Badania i próby kliniczne mają na celu znalezienie terapii dla każdej z różnych leukodystrofii. komórek macierzystych i terapia genowa wydają się najbardziej obiecujące w leczeniu wszystkich leukodystrofii, pod warunkiem, że zostaną przeprowadzone jak najwcześniej, przed rozległymi uszkodzeniami neurologicznymi.
W przypadku hipomielinizacji leukodystrofii badania terapeutyczne nad terapiami komórkowymi wydają się obiecujące. Komórki prekursorowe oligodendrocytów i nerwowe komórki macierzyste zostały pomyślnie przeszczepione i rok później okazały się zdrowe. Mapy anizotropii frakcyjnej i dyfuzyjności promieniowej wykazały możliwą mielinizację w obszarze przeszczepu. [ wymaga aktualizacji ] Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste , komórki prekursorowe oligodendrocytów, korekcja genów i przeszczepy w celu promowania dojrzewania, przeżycia i mielinizacji oligodendrocytów wydają się być głównymi drogami możliwych metod leczenia. [ wymaga aktualizacji ]
W przypadku trzech typów leukodystrofii ( adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X-ALD), leukodystrofia metachromatyczna (MLD) i choroba Krabbe'a (leukodystrofia komórek globoidalnych - GLD), terapia genowa z wykorzystaniem autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w celu przeniesienia zdrowej kopii genu powodującego chorobę Wykazano , że z wektorami lentiwirusowymi odniósł sukces i był stosowany w badaniach klinicznych dla X-ALD i MLD. Wykazano, że postęp X-ALD został zakłócony przez terapię genową hematopoetycznych komórek macierzystych, chociaż bliższa przyczyna zatrzymania demielinizacja i ilość potrzebnych komórek macierzystych są niejasne. Chociaż w mózgu nadal dochodzi do akumulacji bardzo długich łańcuchów kwasów tłuszczowych , wydaje się, że nie jest to bezpośrednia przyczyna choroby, ponieważ terapia genowa nie koryguje akumulacji. [ wymaga aktualizacji ]
W przypadku tych leukodystrofii, które wynikają z niedoboru enzymów lizozymowych, takich jak choroba Krabbego , enzymatyczna terapia zastępcza wydaje się być obiecująca. Jednak dostarczanie enzymów okazuje się trudne, ponieważ bariera krew-mózg poważnie ogranicza to, co może przedostać się do ośrodkowego układu nerwowego. Dokonano przeglądu aktualnych badań nad terapią genową leukodystrofii metachromatycznej, ze szczególnym uwzględnieniem ex vivo genetycznie zmodyfikowanych hematopoetycznych komórek macierzystych. [ wymaga aktualizacji ]
Epidemiologia
Obecnie żadne badania nie wykazały większej częstości występowania większości typów leukodystrofii w jakimkolwiek miejscu na świecie. Istnieje jednak większa częstość występowania choroby Canavan w populacji żydowskiej. Jedna na 40 osób Aszkenazyjczyków Pochodzenie żydowskie jest nosicielem choroby Canavan. Daje to ekstrapolację do około 2,5%. Ponadto, ze względu na ich autosomalne recesywne wzorce dziedziczenia, nie ma znaczących różnic między mężczyznami i kobietami w przypadku większości typów leukodystrofii, w tym między innymi leukodystrofii metachromatycznej, choroby Krabbego, choroby Canavan i choroby Alexandra. Jedynym wyjątkiem jest każdy rodzaj leukodystrofii przenoszony na chromosomie płciowym , takie jak adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X, która jest przenoszona na chromosomie X. Ze względu na wzór dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X, mężczyźni są częściej dotknięci tego typu leukodystrofią, podczas gdy nosicielki kobiet często mają objawy, chociaż nie są tak poważnie dotknięte chorobą jak mężczyźni.
Badania
Narodowy Instytut Chorób Neurologicznych i Udarów Mózgu (NINDS, podlegający amerykańskim Narodowym Instytutom Zdrowia ) wspiera badania nad chorobami genetycznymi, w tym nad leukodystrofiami. NINDS wspiera również badaczy, którzy współpracują z Globalną Siecią Badań Klinicznych Inicjatywy Leukodystrofii (GLIA-CTN), która promuje postępy w diagnostyce i leczeniu leukodystrofii.
Europejskie Stowarzyszenie Leukodystrofii wspiera również badania nad leukodystrofią. Od 2020 r. sfinansowano ponad 387 projektów badawczych. ELA co roku zaprasza międzynarodowe środowisko naukowe do zgłaszania projektów badawczych z zakresu leukodystrofii genetycznych, istoty białej mózgu wcześniaków oraz naprawy mieliny.
Społeczeństwo
Fundacja United Leukodystrofia (ULF), założona w 1982 r., jest dobrowolną organizacją zdrowotną non-profit, której celem jest finansowanie najnowocześniejszych badań oraz dostarczanie pacjentom i ich rodzinom informacji o chorobach i skierowań medycznych.
Cure MLD to globalna sieć rzeczników pacjentów i organizacji non-profit zajmujących się pomocą rodzinom dotkniętym leukodystrofią metachromatyczną (MLD).
Fundacja MLD została współzałożona przez Deana i Teryn Suhr w 2001 roku po zdiagnozowaniu w 1995 roku dwóch ich córek z MLD. Fundacja MLD służy rodzinom i współpracuje z naukowcami, klinicystami, organami regulacyjnymi, płatnikami i decydentami na całym świecie w zakresie MLD, leukodystrofii, chorób lizosomalnych i chorób rzadkich.
Leukodystrofia Alliance działa na rzecz promowania świadomości i jakości opieki nad osobami z leukodystrofią.
Jill Kelly i jej mąż, rozgrywający NFL, Jim Kelly , założyli Hunter's Hope Foundation , aby finansować badania po tym, jak u ich syna Huntera (1997-2005) zdiagnozowano dziecięcą leukodystrofię Krabbego.
Matthew i Michael Clark z Hull w Wielkiej Brytanii mieli ten warunek. Obaj zmarli odpowiednio w 2013 i 2016 roku. [ potrzebne źródło ] Ich historia była tematem filmu dokumentalnego Channel 4 The Curious Case of the Clark Brothers .
Augusto i Michaela Odone założyli The Myelin Project po tym, jak u ich syna, Lorenzo , zdiagnozowano adrenoleukodystrofię (ALD). Film Lorenzo's Oil z 1992 roku to prawdziwa historia chłopca z adrenoleukodystrofią (ALD). [ potrzebne źródło ]