Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą

Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą
Inne nazwy Ataksja dziecięca z hipomielinizacją ośrodkowego układu nerwowego, leukodystrofia zanikającej istoty białej, leukoencefalopatia Cree , leukodystrofia zanikającej istoty białej z niewydolnością jajników, w tym Myelinopathia centralis diffusa
Autosomal recessive - en.svg
Warunek ten jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny

Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą ( choroba VWM ) jest autosomalną recesywną chorobą neurologiczną. Przyczyną choroby są mutacje w którymkolwiek z 5 genów kodujących podjednostki czynnika inicjacji translacji eIF2B : EIF2B1 , EIF2B2 , EIF2B3 , EIF2B4 lub EIF2B5 . Choroba należy do rodziny schorzeń zwanych leukodystrofiami . [ potrzebne źródło ]

Objawy i oznaki

Początek zwykle występuje w dzieciństwie, jednak znaleziono kilka przypadków dorosłych. Na ogół lekarze szukają objawów u dzieci. Objawy obejmują ataksję móżdżkową, spastyczność , zanik nerwu wzrokowego , padaczkę , utrata funkcji motorycznych, drażliwość, wymioty, śpiączka, a nawet gorączka zostały powiązane z VWM. Zaburzenia i objawy neurologiczne występujące w przypadku VWM nie są specyficzne dla poszczególnych krajów; są takie same na całym świecie. Nieprawidłowości neurologiczne mogą nie zawsze występować u osób, u których objawy wystąpiły w wieku dorosłym. Objawy zwykle pojawiają się u małych dzieci lub niemowląt, które wcześniej rozwijały się dość normalnie. [ potrzebne źródło ]

Powoduje

VWM to leukodystrofia, która ma unikalne nieprawidłowości biochemiczne. Unikalną cechą VWM jest to, że negatywnie wpływa tylko na oligodendrocyty i astrocyty, podczas gdy inne komórki glejowe i neurony wydają się być nienaruszone. To jest główne pytanie stojące za VWM. Prawdziwe przyczyny tego zachowania są nieznane, ponieważ komórki znajdują się w mózgu i rzadko były badane. Istnieje jednak teoria, która jest ogólnie akceptowana przez większość ekspertów w tej dziedzinie. Główną cechą tych komórek jest fakt, że syntetyzują one dużo białek. Komórki te wytwarzają duże ilości białek z niewielkiej ilości prekursorów, a więc pracują stale iw rozsądnym stopniu stresu. Więc z A mutacja w eIF2B, dochodzi do niewielkiego wzrostu stresu, z jakim spotykają się te komórki, co czyni je bardziej podatnymi na uszkodzenia spowodowane stresem. Duża liczba oligodendrocytów wykazujących apoptotyczne i eksprymujących białka apoptotyczne sugeruje zmniejszenie liczby komórek we wczesnych stadiach choroby. Przedwczesna niewydolność jajników jest również związana ze zmniejszaniem się istoty białej. Jednak dzięki intensywnej ankiecie ustalono, że nawet jeśli dana osoba ma przedwczesną niewydolność jajników, niekoniecznie ma VWM.

rola eIF2B

Przegląd celu eIF2 i eIF2B w komórkach

eIF2B jest czynnikiem wymiany nukleotydów guaninowych dla eIF2 i składa się z 5 podjednostek. Największa podjednostka, eIF2B5, zawiera najwięcej mutacji dla VWM. eIF2B jest kompleksem bardzo zaangażowanym w regulację translacji mRNA na białka. eIF2B jest niezbędny do wymiany difosforanu guanozyny (PKB) na guanozyno-5'-trifosforan (GTP) w inicjacji translacji przez eIF2, ponieważ eIF2 jest regenerowany przez tę wymianę. Spadek aktywności eIF2B został skorelowany z początkiem VWM. Częstym czynnikiem wśród pacjentów z VWM są mutacje w pięciu podjednostkach eIF2B (do tej pory odkryto 21), wyrażane u ponad 60% pacjentów. Mutacje te prowadzą do zmniejszonej aktywności eIF2B. Najczęstszą mutacją jest R113H, która jest mutacją histydyny do argininy . Homozygotyczna postać mutacji jest najmniej dotkliwa. Ta mutacja została również udokumentowana u gryzoni, ale nie nabywają one VWM, podczas gdy ludzie to robią. Inną powszechną mutacją jest G584A występująca w podjednostce eIF2B5. Dokonano również korelacji ze stresem, ponieważ eIF2B odgrywa kluczową rolę w zarządzaniu stresem – jest niezbędny w regulacji syntezy białek w dół w różnych warunkach stresowych – a pacjenci z VWM są bardzo wrażliwi na stres. Białko eIF2B istnieje we wszystkich komórkach, a jeśli to białko zostanie wystarczająco zredukowane, wpłynie to negatywnie na komórkę, a jeśli zostanie zredukowane do zera, komórka umrze. W komórkach dotkniętych chorobą białko jest zredukowane do około 50%, co jest akceptowalne pod względem funkcjonalności w większości komórek, ale nie w komórkach glejowych, ponieważ stale syntetyzują one dużą ilość białek i potrzebują w nich jak największej liczby funkcjonujących białek. Obniżyłoby to poziom wyjściowy stresu, jaki komórka może wytrzymać, a zatem w stresowym środowisku miałoby to szkodliwy wpływ na te komórki. Mutacje w trzech podjednostkach eIF2B (2,4 i 5) obserwowano zarówno w przypadku VWM, jak i przedwczesnej niewydolności jajników. Ameryka Północna Stwierdzono również, że populacja Cree ma charakterystyczną mutację, R195H, która może prowadzić do VWM. Wszyscy badani pacjenci mają tylko jedną mutację obecną w genie, powodującą, że eIF2B jest nadal aktywny, co prowadzi do VWM. Gdyby wystąpiły dwie mutacje, to aktywność eIF2B zostałaby zatrzymana przez organizm.

Neuropatologia

Podczas sekcji zwłok udokumentowano pełny efekt VWM. Istota szara pozostaje normalna we wszystkich cechach, podczas gdy istota biała zmienia teksturę, stając się miękka i galaretowata. Rozrzedzenie istoty białej jest widoczne w mikroskopie świetlnym, można również zobaczyć niewielką liczbę aksonów i włókien U, które zostały dotknięte chorobą. Widoczne są również liczne małe ubytki w istocie białej. Kluczową cechą odróżniającą VWM od innych leukodystrofii jest obecność piankowatych oligodendrocytów. Te pieniste oligodendrocyty mają zwykle zwiększone struktury cytoplazmatyczne, większą liczbę nieregularnych mitochondriów i wyższy wskaźnik apoptozy. Nieprawidłowo ukształtowane astrocyty z infekcjami włóknistymi są bardzo rozpowszechnione w naczyniach włosowatych w mózgu. Co dziwne, astrocyty są dotknięte bardziej niż oligodendrocyty; następuje nawet redukcja prekursorów astrocytów, jednak aksony pozostają stosunkowo nienaruszone.

Diagnoza

Większość diagnoz pojawia się we wczesnych latach życia, w wieku od 2 do 6 lat. Zdarzały się przypadki, w których początek i diagnoza miały miejsce późno w wieku dorosłym. Osoby z początkiem w tym czasie mają różne objawy, zwłaszcza brak pogorszenia funkcji poznawczych. Ogólnie rzecz biorąc, wykrywanie dorosłych postaci VWM jest trudne jak MRI nie było powszechnym narzędziem, gdy zostały zdiagnozowane. Typowe objawy, na które należy zwrócić uwagę, to przewlekłe postępujące pogorszenie stanu neurologicznego z ataksją móżdżkową, spastycznością, osłabieniem umysłowym, pogorszeniem wzroku, łagodną padaczką, drżeniem rąk, trudnościami w przeżuwaniu i połykaniu pokarmu, szybkim pogorszeniem i infekcjami włóknistymi po urazie głowy lub strachu, utrata funkcji motorycznych, drażliwość, zmiany w zachowaniu, wymioty, a nawet śpiączka. Ci, którzy zapadają w śpiączkę, jeśli już wychodzą, zwykle umierają w ciągu kilku lat. Diagnoza może być trudna, jeśli lekarz nie wykona rezonansu magnetycznego.

Opis przypadku dotyczący rozpoznania VWM o początku w wieku dorosłym

Osobnik został przebadany w wieku 32 lat, ale stwierdził, że zaczął zauważać różnice 5 lat wcześniej. Zauważył impotencję seksualną, izolację społeczną, niewyjaśnioną agresję i smutek, utratę motywacji, bezwładne śmiechy, halucynacje słuchowe, wstawianie myśli , urojenia i imperatywne komentowanie. Wykazywał bardzo minimalne upośledzenia fizyczne, często spotykane u dzieci. Jednak jego MRI wykazało charakterystyczne objawy choroby VWM.

MRI

MRI pacjentów z VWM wykazuje dobrze zdefiniowaną leukodystrofię. Te MRI pokazują odwrócenie intensywności sygnału istoty białej w mózgu. Widoczne są również sekwencje naprawcze i dziury w istocie białej. Z biegiem czasu MRI doskonale pokazuje rozrzedzenie i torbielowate zwyrodnienie istoty białej, gdy jest ona zastępowana płynem. Aby pokazać tę zmianę, wyświetlając istotę białą jako wysoki sygnał (ważony T2), gęstość protonów i powrót inwersji osłabionej płynem Obrazy (FLAIR) to najlepsze podejście. Obrazy T2-zależne również przedstawiają płyn mózgowo-rdzeniowy i rozrzedzoną/torbielowatą istotę białą. Aby zobaczyć pozostałą tkankę i uzyskać perspektywę wyrządzonych uszkodzeń (pomocne również w określeniu tempa pogorszenia) (ważone T1), obrazy gęstości protonowej i FLAIR są idealne, ponieważ pokazują promieniujące wzory pasków w degenerującej się istocie białej. Wadą obrazów MRI jest ich nieskuteczność i trudność w interpretacji u niemowląt, ponieważ mózg nie jest jeszcze w pełni rozwinięty. Chociaż niektóre wzorce i oznaki mogą być widoczne, nadal trudno jest jednoznacznie zdiagnozować. Często prowadzi to do błędnej diagnozy u niemowląt, zwłaszcza jeśli MRI daje niejednoznaczne wzorce lub z powodu dużej zawartości wody w mózgach niemowląt. Najłatwiejszym sposobem rozwiązania tego problemu jest kontrolny rezonans magnetyczny w kolejnych tygodniach. Potencjalnie podobny obraz MRI z nieprawidłowościami istoty białej i zmianami torbielowatymi można zaobserwować u niektórych pacjentów z hipomelanozą Ito, niektórymi postaciami choroby Lowe'a (oczno-mózgowo-nerkowej) lub niektórymi mukopolisacharydozami.

Częsta błędna diagnoza

Często w przypadku VWM brak wiedzy o chorobie powoduje błędne rozpoznanie wśród lekarzy. Ponieważ VWM należy do dużej grupy zespołów leukodystrofii, często jest błędnie diagnozowany jako inny typ, taki jak leukodystrofia metachromatyczna. Najczęściej jest to po prostu klasyfikowane jako niespecyficzna leukodystrofia. Charakterystyka mózgu po sekcji zwłok jest często bardzo podobna do atypowego stwardnienia rozsianego , na przykład obecność astrocytów włóknistych i skąpe sudanofilne lipidy. Choroba VWM o początku w wieku dorosłym może objawiać się psychozą i może być trudna do odróżnienia od schizofrenii . Częste błędne diagnozy wynikające z błędnej interpretacji MRI obejmują asfiksję , wrodzone infekcje, choroby metaboliczne .

Stwardnienie rozsiane jest często błędną diagnozą, ale tylko u dzieci ze względu na cechy neurologiczne, początek we wczesnych latach i nieprawidłowości w obrazie MRI. Istnieje jednak wiele różnic między tymi dwiema chorobami. Komórki glejowe wyrażają utratę mieliny. Ta utrata mieliny różni się od tej obserwowanej w innych chorobach, w których występuje hipomielinizacja. W przypadku VWM komórki nigdy nie wytwarzają normalnych ilości, podczas gdy w przypadku chorób takich jak stwardnienie rozsiane normalne ilości komórek ulegają pogorszeniu. Również w przypadku stwardnienia rozsianego demielinizacja występuje z powodu stanu zapalnego , co nie ma miejsca w przypadku VWM. Różnice w komórkach obejmują niższą penetrację makrofagów i mikrogleju , a także brak limfocytów T i B w VWM. Wreszcie, pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mają rozległą demielinizację, ale ci z VWM wykazują demielinizację tylko w zlokalizowanym obszarze.

Niektóre nietypowe postacie stwardnienia rozsianego ( stwardnienie rozsiane ze zmianami jamistymi ) mogą być szczególnie trudne do odróżnienia, ale są pewne wskazówki w obrazowaniu MRI, które mogą pomóc.

Leczenie

Nie ma leczenia, jedynie środki ostrożności, które można podjąć, głównie w celu zmniejszenia urazu głowy i uniknięcia stresu fizjologicznego . Wykazano, że melatonina zapewnia właściwości cytoochronne komórkom glejowym narażonym na czynniki stresogenne, takie jak ekscytotoksyczność i stres oksydacyjny . Stresory te byłyby szkodliwe dla komórek o genetycznie obniżonej aktywności białka eIF2B. Jednak badania łączące te idee nie zostały jeszcze przeprowadzone.

Epidemiologia

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania patologiczne i biochemiczne, jednak przyczynę znaleziono badając niewielką populację, w której mutacje w genie eIF2B znaleziono gen. Nie przeprowadzono skutecznych badań systemowych w celu określenia częstości występowania na całym świecie, ale na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań wydaje się, że jest ona bardziej rozpowszechniona w populacjach rasy białej. Wydaje się, że VWM ma mniejszą liczbę przypadków na Bliskim Wschodzie, a Turcja nie miała jeszcze zgłoszonego przypadku. Jej rozpowszechnienie jest ograniczone przez zdolność lekarza do zidentyfikowania choroby. Od 2006 roku ponad 200 osób zostało zidentyfikowanych z VWM, z których u wielu pierwotnie zdiagnozowano niesklasyfikowaną leukodystrofię.

Historia

Po raz pierwszy udokumentowano tę chorobę w 1962 roku, kiedy Eickle badał 36-letnią kobietę. Jej pierwsze objawy, trudności w chodzeniu i wtórny brak miesiączki , wystąpiły, gdy miała 31 lat. Przez całe życie doświadczała przewlekłych epizodów z rozległym pogorszeniem stanu jej mózgu po niewielkich urazach fizycznych. Po śmierci przeprowadzono sekcję zwłok, w której istota biała mózgu wykazywała rozproszone obszary torbielowate. Obszary te były otoczone gęstą siecią oligodendrocytów , w której znajdowały się jedynie łagodne astrocyty włókniste i skąpe sudanofilne lipidy . zostały znalezione.

W miarę upływu lat udokumentowano więcej relacji podobnych pacjentów z podobnymi objawami; jednak nikt nie sklasyfikował wszystkich relacji jako tej samej choroby. Dopiero w latach 1993-94 dr Hanefeld i dr Schiffmann oraz ich współpracownicy zidentyfikowali tę chorobę jako postępującą leukoencefalopatię rozpoczynającą się w dzieciństwie . Ustalili, że jest to autosomalny recesywny. Oni również zauważyli, że uraz głowy był wyzwalaczem początku VWM. Kluczowym czynnikiem, który pozwolił im połączyć tych pacjentów, były wyniki spektroskopii rezonansu magnetycznego, w której normalne istoty białej zanikły i często zostały zastąpione rezonansami wskazującymi na mleczan i glukoza . Ustalili, że przyczyną była hipomielinizacja. w latach 1997-98 dr Marjo S. van der Knaap i współpracownicy zaobserwowali te same cechy u innej grupy pacjentów, ale ci pacjenci również wyrażali infekcje gorączkowe. Dr van der Knaap wykorzystał MRI oraz spektroskopię rezonansu magnetycznego i ustalił, że trwająca torbielowata degeneracja istoty białej mózgu i rozrzedzenie materii był bardziej opisowy dla choroby niż hipomielinizacja i zaproponował nazwę zanikającej istoty białej. Nazwa zaproponowana przez dr Schiffmanna w 1994 roku, ataksja dziecięca z centralną hipomielinizacją (CACH) to kolejna powszechnie akceptowana nazwa.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Leukoencephalopathy_with_vanishing_white_matter&oldid=1136380083 ”