Zespół Johansona-Blizzarda
| Zespół Johansona-Blizzarda | |
|---|---|
| Inne nazwy | JBS |
 | |
| Fotografie osób z zespołem Johansona-Blizzarda przedstawiające charakterystyczne rysy twarzy. | |
| Specjalność |
Genetyka medyczna 
|
| Objawy | niewydolność trzustki, niepełnosprawność intelektualna , charakterystyczne wady twarzoczaszki , zaburzenia wchłaniania jelitowego, głuchota , wady uzębienia |
| Diagnostyka różnicowa | mukowiscydoza , zespół Schwachmana, zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona |
Zespół Johansona-Blizzarda to rzadka, czasami śmiertelna, autosomalna recesywna, wieloukładowa choroba wrodzona , charakteryzująca się nieprawidłowym rozwojem trzustki , nosa i skóry głowy , z niepełnosprawnością intelektualną , utratą słuchu i zaburzeniami wzrostu . Czasami jest opisywana jako forma dysplazji ektodermalnej .
Zaburzenie to jest szczególnie znane z powodowania głębokich błędów rozwojowych i zewnątrzwydzielniczej dysfunkcji trzustki i jest uważane za dziedziczną chorobę trzustki.
Objawy i symptomy
Zewnątrzwydzielniczy
Najbardziej widocznym skutkiem zespołu Johansona-Blizzarda jest zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki . różnego stopnia zmniejszone wydzielanie lipaz , soków trzustkowych takich jak trypsyna , trypsynogen i inne, a także zaburzenia wchłaniania tłuszczów oraz zaburzenia wydzielania glukagonu i jego odpowiedzi na hipoglikemię wywołaną insuliną aktywność są głównymi obawami, gdy diagnozowany jest zespół Johansona-Blizzarda. Związane z błędami rozwojowymi, upośledzoną apoptozą oraz zarówno prenatalnym, jak i przewlekłym uszkodzeniem zapalnym , martwicą i zwłóknieniem trądziku trzustkowego (skupiska tkanki gruczołów zewnątrzwydzielniczych trzustki , w których występuje wydzielanie soku trzustkowego i pokrewnych enzymów ), zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki w zespole Johansona-Blizzarda może dodatkowo wynikać z wrodzonej wymiany acini na tkanka tłuszczowa . Zgłaszano również prawie całkowite zastąpienie całej trzustki tkanką tłuszczową. Jest to postępująca, czasami śmiertelna konsekwencja zaburzenia.
Dokrewny
Niewydolność hormonalna trzustki występuje z zespołem Johansona-Blizzarda, chociaż czasami jest mniej powszechna i mniej wyraźna niż bardziej widoczny wpływ na funkcje zewnątrzwydzielnicze. Wysepki Langerhansa to przewody w trzustce, w których zachodzi aktywność endokrynna, taka jak uwalnianie hormonów glukagonu, somatostatyny i insuliny. Niewydolność hormonalna trzustki w zespole Johansona-Blizzarda może być związana z nagromadzeniem tkanki łącznej w obszarach wysepek, wrodzonym zastąpieniem wysepek tkanką tłuszczową lub nieprawidłowym nerwem sygnalizacja na wysepkach. Dysfunkcja endokrynologiczna trzustki często prowadzi do cukrzycy . W przypadku zespołu Johansona-Blizzarda obserwowano zarówno insulinooporność , jak i cukrzycę, i sugeruje się, że cukrzycę należy traktować jako powikłanie zespołu Johansona-Blizzarda i jego przebiegu.
Przewodowa produkcja płynów i elektrolitów jest zachowana w trzustce wielu osób z zespołem Johansona-Blizzarda, a także umiarkowane do normalnego poziomy funkcjonujących wodorowęglanów .
Wraz z zaburzeniem występowały również nieprawidłowości endokrynologiczne w innych obszarach. Należą do nich niedoczynność tarczycy , niedobór hormonu wzrostu i niedoczynność przysadki . Odkrycia wpływające na czynność przysadki mózgowej u niektórych pacjentów z zespołem Johansona-Blizzarda obejmowały takie nieprawidłowości, jak powstawanie hamartoma glejowego ( nowotworu lub guza złożonego z komórek glejowych ) na płacie przysadki mózgowej , a także wrodzony niedorozwój przedniego płata przysadki mózgowej . Niedobór wzrostu i związany z nim niski wzrost ( karłowatość ) w zespole Johansona-Blizzarda można przypisać niedoborowi hormonu wzrostu spowodowanemu zmniejszoną funkcją przedniego płata przysadki mózgowej, a następnie zespołem złego wchłaniania tłuszczów.
nosowo-gardłowy
Podstawową wadą rozwojową widoczną w zespole Johansona-Blizzarda jest hipoplazja (niedorozwój) skrzydełek nosowych lub „ skrzydła nosa ”. Zarówno hipoplazja, jak i aplazja (częściowy lub całkowity brak) chrząstki strukturalnej i tkanki w tym obszarze nosa, wraz z leżącym poniżej mięśniem skrzydełek nosa , są dominującymi cechami tego zaburzenia. Razem te wady rozwojowe nadają nosowi i nozdrzom dziwny kształt i wygląd.
neurologiczne
Niepełnosprawność intelektualna w zakresie od łagodnego do ciężkiego występuje u większości pacjentów z zespołem Johansona-Blizzarda i jest związana ze szkodliwym charakterem znanego mutagenu odpowiedzialnego za zaburzenie i jego wpływu na rozwijający się ośrodkowy układ nerwowy . Jednak w kilku przypadkach zespołu Johansona-Blizzarda odnotowano normalną inteligencję i odpowiedni do wieku rozwój społeczny.
Słuchowy
Odkrycia dotyczące ucha wewnętrznego w zespole Johansona-Blizzarda wyjaśniają obecność obustronnego niedosłuchu czuciowo-nerwowego u większości pacjentów dotkniętych zaburzeniem. Sugeruje się powstawanie tkanki torbielowatej zarówno w ślimaku , jak i przedsionku , z wynikającym z tego rozszerzeniem (poszerzeniem) i deformacją tych delikatnych struktur. Wrodzone deformacje kości skroniowej i związane z tym niekorzystne anatomiczne skutki dla unerwienia i rozwoju ucha wewnętrznego również przyczyniają się do tego typu ubytku słuchu.
twarzoczaszki
W przypadku JBS można wykryć inne nieprawidłowości dotyczące skóry głowy , twarzy , szczęki i zębów . Należą do nich: ektodermalne defekty skóry głowy w linii środkowej z rzadkim, dziwnie ułożonym porostem włosów ; aplazja skórna (niedorozwinięta, bardzo cienka skóra ) nad głową, powiększone ciemiączko („miękkie miejsce” na głowie małych niemowląt ), małogłowie (niewymiarowa czaszka ), wydatne czoło , brak brwi i rzęsy , mongoloidalny kształt oczu , przetoki nosowo-łzowo- skórne (dotyczy to tworzenia się nieprawidłowego wtórnego przejścia z przewodu łzowego lub worka łzowego do powierzchni skóry twarzy, z możliwym wydzielaniem płynu), spłaszczone uszy , mikrognatyzm szczęki i żuchwa (niedorozwój odpowiednio górnej i dolnej szczęki), w niektórych przypadkach bardziej widoczna szczęka; wrodzony rozszczep kości otaczające orbitę oczną (oczodół), takie jak kość czołowa i łzowa ; i źle rozwinięte zęby mleczne („zęby mleczne”), z brakiem zębów stałych .
Wpływ na inne układy narządów
Dodatkowe wady wrodzone, wpływ na inne narządy i mniej powszechne cechy JBS obejmowały: nieperforację odbytu (niedrożność odbytu ) , refluks pęcherzowo-moczowodowy (odwrócenie przepływu moczu z pęcherza moczowego z powrotem do moczowodów w kierunku nerek ); dupleks macicy i pochwy u niemowląt płci żeńskiej , cholestaza wątroby u noworodków z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym ( wysokie ciśnienie krwi w żyle wrotnej wątroby ); kardiomiopatia rozstrzeniowa , dekstrokardia (wrodzone przemieszczenie serca na prawą stronę klatki piersiowej ), ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej ; niska masa urodzeniowa , brak wzrostu , hipotonia (obniżone napięcie mięśniowe ); przerwa sakralna (niedobór strukturalny kręgów krzyżowych ), wrodzona zaćma i plamy kawy z mlekiem .
Genetyka
Zespół Johansona-Blizzarda ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia wynikający z utraty funkcji (zwykle szkodliwych , jak nonsens , przesunięcie ramki odczytu lub miejsce splicingu ) w genie ubikwityna -białkowa ligaza E3 Component N-Recognin ( UBR1 ), który koduje określony enzym ligaza ubikwityny . Oznacza to wadliwy gen UBR1 odpowiedzialny za zaburzenie znajduje się na autosomie i dwie kopie wadliwego genu (po jednej odziedziczonej od każdego z rodziców) są wymagane, aby urodzić się z zespołem Johansona-Blizzarda. Rodzice osoby z zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie oboje są nosicielami jednej kopii wadliwego genu, ale zwykle nie doświadczają żadnych oznak ani objawów tego zaburzenia. [ potrzebne źródło ]
Zespół Johansona-Blizzarda wynika z jednej lub wielu mutacji w UBR1 , w szczególności w ustalonej pozycji chromosomu znanej jako locus 15q15.2 lub ludzki chromosom 15, region ramienia q 1, prążek 5, podpasmo 2. Ten gen obejmuje około 161 kb (161 000 par zasad ) długości i zawiera 47 egzonów wyrażonych jako mRNA . Dla porównania, mysz 120 kb UBR1 znajduje się w środku chromosomu 2 i wykazuje homologię syntenii (kolokalizowane loci w tym samym chromosomie) ze swoim ludzkim odpowiednikiem poprzez 50 eksonów. Białko zostało również zważone przy 200 kD u myszy w porównaniu do 225 kD u Saccharomyces cerevisiae .
UBR1 koduje jedną z co najmniej czterech funkcjonalnie nakładających się ligaz ubikwitynowych E3 szlaku reguły N-końca . Szlak ten składa się z konserwatywnego systemu proteolitycznego białek, które destabilizują reszty N-końcowe , co oznacza kody UBR1 dla białek z częściami degronowymi , które wysyłają sygnały degradacji do komórki, wywołując niestabilność metaboliczną. Ten specyficzny sygnał nazywa się N-degronem, a jego przyczynowy zestaw peptydów daje regułę końca N, która odnosi się do okresu półtrwania białka in vivo do tożsamości jego N-końcowej reszty poprzez system ubikwityny (ścieżka reguły końca N). N-rozpoznawanie, znane również jako E3, wiąże się z destabilizującą N-końcową resztą białka substratu , tworząc połączony z substratem łańcuch miltiubikwityny.
Bezpośredni związek między mutacjami UBR1 zmieniającymi system degradacji białek a specyficznymi anomaliami klinicznymi zespołu Johansona-Blizzarda (objawy diagnozy) jest nadal nieokreślony, ponieważ pochodzenie możliwych mutagennych zmian genetycznych różni się od alleli ojcowskich do obu alleli; oraz pojedyncze lub wieloeksonowe delecje/duplikacje, w których wszystkie 47 eksonów UBR1 należy wziąć pod uwagę podczas przeprowadzania sekwencjonowania Sangera i multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji (MLPA), co oznacza, że nie ma oczywistego genu kandydującego. Jednak większość niektórych mutacji UBR1 przewiduje przedwczesne translacyjne kodony stop , z dwiema mutacjami zmiany sensu zmieniającymi reszty wysoce konserwatywne wśród różnych gatunków. Jedna z tych mutacji zmiany sensu wpływa na konserwatywny motyw ważny dla wiązania substratu UBR1 poprzez przekształcenie histydyny w miejscu 136 w argininę , której towarzyszy sekwencja interweniująca. Dwukierunkowa analiza wszystkich 47 egzonów (w tym około 20 pz flankujących intronowych ) ujawnia homozygotyczną mutację w eksonie 19, gdzie nukleotyd treoniny zastępuje cysteinę , co skutkuje źle wyczutą resztą seryny między lokalizacjami peptydów 698 i 702 całkowicie konserwowanymi w całym białku UBR1 (nawet UBR2) kręgowców. Inną mutację cysteiny do treoniny, ale z natury homozygotyczny nonsens, potwierdzono również u pacjentów z zespołem Johansona-Blizzarda bez funkcjonalnego białka UBR1, ale łagodne objawy są również powszechne w mutacjach zmiany sensu w co najmniej jednej z dwóch kopii UBR1 z możliwą aktywnością resztkową produktu genu . 2 Mutacje heterozygotyczne pochodzące od niespokrewnionych rodziców powstają z adeniny na guaninę konwersja w nukleotydzie 407 prowadząca do podstawienia histydyny 136 na argininę w miejscu donorowym splicingu. Następna niespokrewniona homozygotyczna mutacja nonsensowna zachodzi w glutaminie 513 staje się kodonem stop przez konwersję cytozyny do tyminy spowodowaną przejściem cytozyny do tyminy w nukleotydzie 1537 w eksonie 13. Kontynuując mutacje homozygotyczne, przekształca się guaninę w adeninę, w intronie 26, co skutkuje produkcją resztkowego normalnego białka. Ostatnia mutacja homozygotyczna zamienia guaninę w adeninę w intronie 12, pomijając ekson 13 przez przesunięcie ramki odczytu i powodując przedwczesną terminację. Odziedziczona po matce heterozygotyczna nonsensowna mutacja cysteiny do adeniny, w wyniku której powstaje tyrozyna, została również sklasyfikowana w reszcie 1508. Rozważana jest inna heterozygotyczna mutacja zmiany sensu leucyny połączona z arganiną w eksonie 44 patogenna , ponieważ leucyna w reszcie 1597 jest wysoce konserwatywna wśród różnych gatunków. Wreszcie zidentyfikowano mutację miejsca splicingowego, która zmienia sekwencję tyminy na cytozynę w nukleotydzie 20.
Patofizjologia
Zespół Johansona-Blizzarda jest spowodowany mutacjami w genie UBR1 , który koduje jeden z kilku enzymów ligazy ubikwitynowej szlaku reguły N-końca .
Białko ubikwityny jest uniwersalnym, „ powszechnie ” eksprymowanym białkiem, wspólnym dla organizmów eukariotycznych . Ubikwityna odgrywa rolę w regulacji innych białek poprzez znakowanie ich w celu ewentualnej degradacji przez proteasomy . Proces ten rozpoczyna się, gdy ligaza ubikwityny przyłącza kowalencyjnie cząsteczkę ubikwityny do bocznego łańcucha lizyny docelowego substratu białkowego (niewłaściwie sfałdowane, uszkodzone, nieprawidłowo działające lub niepotrzebne białko, które musi ulec degradacji). Powtarza się to kilka razy z rzędu, tworząc łańcuch cząsteczek ubikwityny, który jest procesem określanym jako poliubikwitynacja. Poliubikwitynacja docelowego białka sygnalizuje proteasomowi jego rozkład, co odbywa się poprzez proteolizę . Układ ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w nielizosomalnej degradacji białek wewnątrzkomórkowych, a ubikwityna może również uczestniczyć w modyfikacji białka do wykonywania określonych zadań. Zarówno degradacja, jak i modyfikacja białek w komórce są częścią szerszego schematu regulacyjnego, niezbędnego dla procesów komórkowych, takich jak podział komórki , sygnalizacja komórkowa , funkcja receptora powierzchniowego komórki , apoptoza , utrzymanie DNA , odpowiedź zapalna i kontrola jakości rozwoju związana z cyklem komórkowym i ogólnie homeostazy .
Degradacja białek za pośrednictwem ubikwityny zachodzi poprzez szlak reguły końca N. U eukariontów, w tym u ludzi, szlak reguły końca N jest częścią systemu ubikwityny. Złożona z wysoce selektywnego pojedynczej reszty (sekwencja pojedynczego aminokwasu nukleotydowego ), reguła N-końca służy jako mechanizm, który może powiązać stabilność białka z tożsamością aminokwasu na jego N-końcu (koniec polipeptydu z grupą aminową , które w systemie ubikwityny mogą brać udział w reaktywnej destabilizacji białka).
W JBS mutacje w genie UBR1 zmieniają, zakłócają lub uniemożliwiają syntezę ligazy ubikwitynowej. W komórkach groniastych trzustki UBR1 ulega silniejszej ekspresji niż gdziekolwiek indziej w organizmie. Uszkodzenie układu ubikwityna-proteasom, bezpośrednio związane z niedostateczną aktywnością ligazy ubikwitynowej, zostało uznane za przyczynę zarówno wrodzonych, jak i postępujących uszkodzeń zapalnych, wymiany tkanki tłuszczowej, proliferacji tkanki łącznej oraz błędów w unerwieniu gronkowców i wysepek, korelując z niepowodzeniami normalna apoptotyczna destrukcja uszkodzonych komórek i konstytutywna nieprawidłowa obecność białek. Dotyczy to również innych obszarów dotkniętych szkodliwością UBR1 , taka jak obszar twarzoczaszki, układ mięśniowo-szkieletowy i nerwowy, uzębienie i narządy.
missense , nonsensowne i splicingowe genu UBR1 u obojga rodziców zostały znalezione w JBS, potwierdzając homozygotyczny charakter fenotypu JBS . Zmienność fenotypu, związana z resztkową aktywnością ligazy ubikwityny u niektórych pacjentów, została również przypisana hipomorficznym występującym czasami u któregokolwiek z rodziców nosicieli. Gen UBR1 znajduje się na ludzkim chromosomie 15 .
Diagnoza
Zespół Johansona-Blizzarda można zdiagnozować na podstawie identyfikacji charakterystycznych objawów lub badania mutacji w genie UBR1, o których wiadomo, że powodują to zaburzenie.
Leczenie
Chociaż nie ma lekarstwa na zespół Johansona-Blizzarda, stosuje się leczenie i zarządzanie określonymi objawami i cechami zaburzenia, które często mogą być skuteczne. Zmienność nasilenia zespołu Johansona-Blizzarda w poszczególnych przypadkach określa wymagania i skuteczność wybranego leczenia. [ potrzebne źródło ]
Niewydolność trzustki i zespół złego wchłaniania można leczyć za pomocą zastępczej terapii enzymami trzustkowymi , takiej jak suplementacja pankrelipazą i inne powiązane metody.
Deformacje twarzoczaszki i szkieletu mogą wymagać korekcji chirurgicznej z wykorzystaniem technik obejmujących przeszczepy kostne i zabiegi osteotomii . Odbiorczy ubytek słuchu można leczyć za pomocą aparatów słuchowych i usług edukacyjnych przeznaczonych dla osób niedosłyszących.
Edukacja specjalna, specjalistyczne metody poradnictwa i terapia zajęciowa przeznaczona dla osób z niepełnosprawnością intelektualną okazały się skuteczne zarówno dla pacjenta, jak i jego rodziny.
Badania
Myszy, które są zdolne do życia , płodne i pozbawione istotnych nieprawidłowości fenotypowych innych niż zmniejszona waga, z nieproporcjonalnym spadkiem mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej, są wykorzystywane do ich trzustki wrażliwej na cholecytokininę scretagogue przez wybicie UBR1. Łączy to obwody sygnalizacyjne między wydzielaniem enzymu trzustkowego a jego źródłem związek kontrolowany przez szlak reguły N-końca, ostatecznie determinujący homeostazę trzustki , pod wpływem UBR1. Saccharomyces cerevisiae zawiera również regiony niezbędne do rozpoznawania substratów reguły N-końca przez białko UBR1, a także króliki dla peptydów trypsynowych przez retikulocyty po oczyszczeniu do E3α.
eponim
Zespół Johansona-Blizzarda został nazwany na cześć Ann J. Johanson i Roberta M. Blizzarda , pediatrów, którzy jako pierwsi opisali to zaburzenie w raporcie z 1971 roku.