Cerliponaza alfa
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Brineura |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dane licencyjne |
|
Drogi podawania |
Dokomorowe |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| Identyfikator SID PubChem | |
| Bank Leków | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 2657 H 4042 N 734 O 793 S 11 |
| Masa cząsteczkowa | - 59308,57 g ·mol 1 |
Cerliponaza alfa , sprzedawana pod nazwą Brineura , jest enzymatycznym lekiem zastępczym w leczeniu choroby Battena , neurodegeneracyjnej lizosomalnej choroby spichrzeniowej. Cerliponaza alfa ma w szczególności spowolnić utratę funkcji motorycznych u dzieci w wieku powyżej trzech lat z objawami późnodziecięcej neuronalnej lipofuscynozy ceroidowej typu 2 (CLN2). Choroba jest również znana jako tripeptydylopeptydazy-1 (TPP1) , niedobór rozpuszczalnego enzymu lizosomalnego. Zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w dniu 27 kwietnia 2017 r., Jest to pierwsze leczenie tego rodzaju neuronalnej lipofuscynozy ceroidowej , działające raczej w celu spowolnienia postępu choroby niż paliatywnego leczenia objawów poprzez podawanie pacjentom enzymu TPP1, którego im brakuje .
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uważa, że jest to lek pierwszej klasy .
Historia
TPP1 został zidentyfikowany jako enzym z niedoborem w chorobie CLN2 Battena w 1997 r. Na podstawie analizy biochemicznej, która zidentyfikowała białka pozbawione sekwencji kierującej do lizosomu mannozo-6-fosforanu. Przeprowadzono elektroforezę żelową dla znanych białek mózgowych z sekwencjami kierującymi do lizosomów, aby sprawdzić, czy brakuje prążka, co wskazuje na niedobór tego białka. Wydawało się, że brakuje prążka o masie około 46 kDa, co potwierdza jego rolę w chorobie CLN2, i zsekwencjonowano prawie cały gen tego nieznanego białka. Gen znajduje się na chromosomie 11 . Obecnie wiadomo, że różne typy mutacji występują w różnych lokalizacjach genu, w tym w regionie proenzymu, regionie dojrzałego enzymu lub regionach sekwencji sygnałowej. Po odkryciu rekombinowanej postaci TPP1, cerliponazy alfa, po raz pierwszy wyprodukowano w 2000 r., a następnie testowano ją na modelach zwierzęcych do 2014 r. W 2012 r. firma BioMarin rozpoczęła pierwsze badanie kliniczne na pacjentach dotkniętych chorobą przy użyciu technologii rekombinacji DNA cerliponazy alfa, która jest syntetyzowana przy użyciu Linie komórkowe jajnika chomika chińskiego (CHO) .
Po sukcesie tego badania klinicznego amerykańska FDA zatwierdziła wprowadzenie cerliponazy alfa do obrotu u pacjentów z chorobą CLN2. Zatwierdzenie dotyczyło tylko pacjentów w wieku trzech lat lub starszych, ponieważ FDA chce mieć więcej danych na temat dzieci w wieku poniżej trzech lat, zanim zatwierdzi je dla młodszych pacjentów. Prowadzone są dziesięcioletnie badania [ kiedy? ] w celu oceny długoterminowych skutków dalszego stosowania tego leku. Cerliponaza alfa została opracowana przez firmę BioMarin Pharmaceutical , a wniosek dotyczący leku otrzymał zarówno oznaczenie leku sierocego , aby zapewnić zachęty do badań nad rzadkimi chorobami, jak i dziesiąty Voucher dotyczący priorytetowego przeglądu rzadkich chorób pediatrycznych. Cerliponaza alfa została również zatwierdzona przez Europejską Agencję Leków (EMA) w dniu 30 maja 2017 r. W Wielkiej Brytanii NICE oceniła cerliponazę alfa pod kątem leczenia CLN2 i uznała, że nie jest to opłacalne. BioMarin ogłosił, że cena za infuzję wynosi 27 000 USD, co daje 702 000 USD rocznie na leczenie, chociaż korzystanie z Medicaid może obniżyć koszty.
W marcu 2018 roku cerliponaza alfa została zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych jako lek na określoną postać choroby Battena. Cerliponaza alfa jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do powolnej utraty zdolności chodzenia (chodzenia) u objawowych dzieci w wieku trzech lat i starszych z późnodziecięcą neuronalną lipofuscynozą ceroidową typu 2 (CLN2), znaną również jako tripeptydylopeptydaza-1 (TPP1) niedobór.
Skuteczność cerliponazy alfa została ustalona w nierandomizowanym, jednoramiennym badaniu klinicznym z eskalacją dawki u 22 objawowych pacjentów pediatrycznych z chorobą CLN2 i w porównaniu z 42 nieleczonymi pacjentami z chorobą CLN2 z kohorty z naturalnym wywiadem (niezależna historyczna grupa kontrolna), którzy miały co najmniej trzy lata i miały objawy motoryczne lub językowe. Biorąc pod uwagę wiek, wyjściową zdolność chodzenia i genotyp, pacjenci leczeni cerliponazą alfa wykazywali mniejsze spadki zdolności chodzenia w porównaniu z pacjentami nieleczonymi w kohorcie z naturalnym przebiegiem choroby.
Bezpieczeństwo cerliponazy alfa oceniano u 24 pacjentów z chorobą CLN2 w wieku od trzech do ośmiu lat, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę cerliponazy alfa w badaniach klinicznych. Badanie przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Niemczech i we Włoszech. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności cerliponazy alfa u pacjentów w wieku poniżej trzech lat.
Pacjentów leczonych produktem Brineura porównano z pacjentami nieleczonymi z kohorty z naturalnym wywiadem, oceniając postęp choroby do 96. tygodnia leczenia. Badacze zmierzyli utratę zdolności chodzenia lub raczkowania za pomocą domeny motorycznej Klinicznej Skali Oceny CLN2. Wyniki w domenie motorycznej skali wahają się od 3 (całkowicie normalne) do 0 (głęboko upośledzone).
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wymaga od producenta cerliponazy alfa dalszej oceny bezpieczeństwa cerliponazy alfa u pacjentów CLN2 w wieku poniżej dwóch lat, w tym zdarzeń niepożądanych związanych z urządzeniem i powikłań związanych z rutynowym stosowaniem. Ponadto długoterminowe badanie bezpieczeństwa oceni pacjentów leczonych cerliponazą alfa CLN2 przez co najmniej dziesięć lat.
Wniosek dotyczący cerliponazy alfa otrzymał oznaczenie priorytetowego przeglądu , oznaczenie terapii przełomowej , oznaczenie leku sierocego oraz kupon priorytetowej oceny rzadkiej choroby pediatrycznej. FDA zatwierdziła Brineura firmie BioMarin Pharmaceutical Inc.
Struktura i mechanizm biomolekularny
Cerliponaza alfa jest cząsteczką o masie około 59 kDa, która w postaci proenzymu koduje 544 aminokwasy, podczas gdy aktywowany dojrzały enzym koduje tylko 368 aminokwasów. Pięć reszt aminokwasowych ma N-połączone miejsca glikozylacji. Te pięć reszt ma dodatkowe mannozo-6-fosforan (M6P), które działają w celu kierowania enzymów do lizosomu . Kiedy proenzym cerliponazy alfa dociera do docelowych neuronów podczas podawania, wiąże się z receptorami mannozo-6-fosforanu na powierzchni komórki, powodując powstawanie pęcherzyków wokół kompleksu receptor-proenzym. Bardziej neutralne pH cytosolu sprzyja wiązaniu sekwencji kierujących M6P proenzymu do ich receptorów. Po wprowadzeniu do komórki pęcherzyk kompleksu receptor-proenzym jest transportowany do lizosomu, gdzie niższe pH sprzyja zarówno dysocjacji proenzymu od receptora, jak i aktywacji proenzymu do jego aktywnej formy katalitycznej poprzez rozszczepienie sekwencji proenzymu.
Podobnie jak naturalny TPP1, cerliponaza alfa działa jako proteaza serynowa , rozszczepiając N-końcowe tripeptydy z szerokiej gamy substratów białkowych. Enzym wykorzystuje miejsce aktywne triady katalitycznej złożonej z trzech aminokwasów: kwasu asparaginowego , kwasu glutaminowego i seryny . Seryna działa jako aminokwas, który przeprowadza atak nukleofilowy podczas katalitycznej aktywności proteazy serynowej. Produktami tej reakcji są tripeptyd i pozostała długość substratu białkowego z nowym N-końcem, który można ponownie rozszczepić. W chorobie CLN2 TPP1 jest niewystarczające lub w ogóle nie jest wytwarzane, co oznacza, że białka nie mogą ulegać degradacji w lizosomie i gromadzić się, co prowadzi do uszkodzenia nerwów. Jako białko cerliponaza alfa ulega degradacji w wyniku proteolizy . Dlatego cerliponaza alfa jest podawana wielokrotnie w celu utrzymania wystarczających poziomów rekombinowanego enzymu TPP1 w miejsce jego niedoboru w celu degradacji białek i zapobiegania dalszemu gromadzeniu się. Cerliponaza alfa to lek, który może potencjalnie spowolnić postęp choroby, ale nie leczy samej choroby.
Linki zewnętrzne
- „Cerliponaza alfa” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
