Układanie (chemia)

Trzy reprezentatywne konformacje dimeru benzenu

W chemii układanie pi (zwane również układaniem π – π ) odnosi się do domniemanych atrakcyjnych, niekowalencyjnych oddziaływań pi ( nakładanie się orbit ) między wiązaniami pi pierścieni aromatycznych . Jest to jednak mylący opis zjawiska, ponieważ bezpośrednie układanie pierścieni aromatycznych („interakcja kanapkowa”) jest odpychające elektrostatycznie . To, co jest częściej obserwowane (patrz rysunek po prawej), to układanie naprzemienne (przesunięte równolegle) lub pi-tee (prostopadła w kształcie litery T), z których obie są przyciągające elektrostatycznie Na przykład najczęściej obserwowanymi interakcjami między pierścieniami aromatycznymi reszt aminokwasowych w białkach jest ułożenie schodkowe, po którym następuje orientacja prostopadła. Orientacje wielowarstwowe są stosunkowo rzadkie.

Układanie pi jest odpychające, ponieważ umieszcza atomy węgla z częściowym ładunkiem ujemnym z jednego pierścienia na innych częściowo naładowanych ujemnie atomach węgla z drugiego pierścienia i atomy wodoru z częściowym ładunkiem dodatnim na innych atomach wodoru, które również mają częściowe ładunki dodatnie. W układaniu schodkowym jeden z dwóch pierścieni aromatycznych jest przesunięty na boki, tak że atomy węgla z częściowym ładunkiem ujemnym w pierwszym pierścieniu są umieszczone nad atomami wodoru z częściowym ładunkiem dodatnim w drugim pierścieniu, dzięki czemu oddziaływania elektrostatyczne stają się przyciągające. Podobnie oddziaływania pi-tee, w których dwa pierścienie są zorientowane prostopadle do siebie, są elektrostatycznie atrakcyjne, ponieważ umieszczają częściowo naładowane dodatnio atomy wodoru w pobliżu częściowo naładowanych ujemnie atomów węgla. Alternatywnym wyjaśnieniem preferencji układania naprzemiennego jest równowaga między van der Waalsa (atrakcyjna dyspersja plus odpychanie Pauliego ).

Te naprzemienne interakcje układania w stosy i π-tee między pierścieniami aromatycznymi są ważne w układaniu zasad nukleotydów w cząsteczkach DNA i RNA , fałdowaniu białek , syntezie kierowanej na szablonie , materiałoznawstwie i rozpoznawaniu molekularnym . Pomimo szerokiego stosowania terminu pi układania w stosy w literaturze naukowej, nie ma teoretycznego uzasadnienia dla jego stosowania.

Dowody przeciwko układaniu liczby pi

benzenu jest prototypowym układem do badania układania pi i jest eksperymentalnie związany przez 8–12 kJ / mol (2–3 kcal / mol) w fazie gazowej z odległością 4,96 Å między środkami masy dla Dimer w kształcie litery T. Mała energia wiązania utrudnia eksperymentalne badanie dimeru benzenu, a sam dimer jest stabilny tylko w niskich temperaturach i ma skłonność do tworzenia skupisk.

Inne dowody przeciwko układaniu pi w stosy pochodzą z określania struktury kryształów za pomocą promieniowania rentgenowskiego . Prostopadłe i przesunięte równoległe konfiguracje można zaobserwować w strukturach krystalicznych wielu prostych związków aromatycznych. Podobne przesunięte równoległe lub prostopadłe geometrie zaobserwowano w przeglądzie rentgenowskich struktur kryształów białek o wysokiej rozdzielczości w Protein Data Bank . Analiza aromatycznych aminokwasów fenyloalaniny, tyrozyny, histydyny i tryptofanu wskazuje, że dimery tych łańcuchów bocznych mają wiele możliwych oddziaływań stabilizujących na odległościach większych niż średni promień van der Waalsa.

Konfiguracje geometryczne

Preferowane geometrie dimeru benzenu zostały modelowane na wysokim poziomie teoretycznym za pomocą obliczeń MP2-R12/A i bardzo dużych zestawów bazowych aug-cc-PVTZ z korekcją przeciwwagową. Dwie najbardziej stabilne konformacje to konformacja przesunięta równolegle i konformacja w kształcie litery T, które są zasadniczo izoenergetyczne. W przeciwieństwie do tego konfiguracja kanapkowa maksymalizuje nakładanie się systemu pi, co destabilizuje interakcję. Konfiguracja warstwowa reprezentuje energetyczny punkt siodłowy, co jest zgodne ze względną rzadkością tej konfiguracji w danych kryształów rentgenowskich.

Momenty kwadrupolowe benzenu i heksafluorobenzenu. Polaryzacja jest odwrócona z powodu różnic elektroujemności wodoru i fluoru w stosunku do węgla.

Względne energie wiązania tych trzech konfiguracji geometrycznych dimeru benzenu można wyjaśnić równowagą kwadrupolowych / kwadrupolowych i londyńskich sił dyspersyjnych . Chociaż benzen nie ma momentu dipolowego, ma silny moment kwadrupolowy . Lokalny dipol C–H oznacza, że ​​atomy w pierścieniu mają ładunek dodatni i odpowiednio ujemny ładunek reprezentujący chmurę elektronów powyżej i poniżej pierścienia. Moment kwadrupolowy jest odwrócony dla heksafluorobenzenu ze względu na elektroujemność fluoru. Dimer benzenu w konfiguracji kanapkowej jest stabilizowany przez londyńskie siły dyspersyjne, ale destabilizowany przez odpychające oddziaływania kwadrupolowe/kwadrupolowe. Poprzez przesunięcie jednego z pierścieni benzenowych, równoległa przesunięta konfiguracja zmniejsza te odpychające interakcje i jest stabilizowana. Duża polaryzowalność pierścieni aromatycznych prowadzi do interakcji dyspersyjnych jako głównego wkładu w efekty układania w stosy. Odgrywają one główną rolę w oddziaływaniach zasad nukleinowych np. w DNA . Konfiguracja w kształcie litery T ma korzystne interakcje kwadrupol / kwadrupol, ponieważ dodatni kwadrupol jednego pierścienia benzenowego oddziałuje z ujemnym kwadrupolem drugiego. Pierścienie benzenowe są najbardziej oddalone od siebie w tej konfiguracji, więc korzystne oddziaływania kwadrupol/kwadrupol najwyraźniej kompensują zmniejszone siły dyspersji .

Efekty podstawnikowe

Zdolność do precyzyjnego dostrajania interakcji pi układania w stos byłaby przydatna w wielu próbach syntezy. Jednym z przykładów byłoby zwiększenie powinowactwa wiązania małocząsteczkowego inhibitora z kieszenią enzymatyczną zawierającą reszty aromatyczne. Wpływ heteroatomów i podstawników na interakcje układania pi jest trudny do modelowania i jest przedmiotem dyskusji.

Model elektrostatyczny

Wczesny model roli podstawników w interakcjach układania pi został zaproponowany przez Huntera i Sandersa. Wykorzystali prosty model matematyczny oparty na ładunkach atomowych sigma i pi, względnych orientacjach i interakcjach van der Waalsa, aby jakościowo określić, że elektrostatyka dominuje w efektach podstawników. Zgodnie z ich modelem grupy odciągające elektrony redukują ujemny kwadrupol pierścienia aromatycznego, a tym samym faworyzują konformacje przesunięte równolegle i kanapkowe. Natomiast grupy dostarczające elektrony zwiększają ujemny kwadrupol, co może zwiększać siłę oddziaływania w konfiguracji w kształcie litery T o odpowiedniej geometrii. W oparciu o ten model autorzy zaproponowali zestaw reguł rządzących interakcjami układania pi w stosy, które obowiązywały do ​​czasu zastosowania bardziej wyrafinowanych obliczeń.

Dowody eksperymentalne na model Huntera-Sandersa dostarczyli Siegel i in. przy użyciu szeregu podstawionych syn- i anty-1,8-dio- o -tolilnaftalenów. W tych związkach grupy arylowe „stykają się” w ułożonej geometrii z powodu stłoczenia sterycznego, a barierę dla epimeryzacji mierzono za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego . Autorzy stwierdzili, że pierścienie arylowe z podstawnikami odciągającymi elektrony mają wyższe bariery rotacji. Interpretacja tego wyniku była taka, że ​​​​grupy te zmniejszały gęstość elektronów pierścieni aromatycznych, umożliwiając bardziej korzystne interakcje układania warstw pi w kanapkę, a tym samym wyższą barierę. Innymi słowy, grupy odciągające elektrony spowodowały „mniej niekorzystne” oddziaływania elektrostatyczne w stanie podstawowym.

Cykl podwójnych mutacji zastosowany przez Huntera i in. zbadać interakcje układania π w kształcie litery T

Hunter i in. zastosował bardziej wyrafinowany cykl podwójnego mutanta chemicznego z „zamkiem błyskawicznym” związanym wiązaniami wodorowymi do kwestii efektów podstawników w interakcjach układania pi. Ta technika została wykorzystana do zbadania wielu oddziaływań niekowalencyjnych. Pojedyncza mutacja, w tym przypadku zmiana podstawnika na pierścieniu aromatycznym, skutkuje efektami wtórnymi, takimi jak zmiana wiązania wodorowego wytrzymałość. Podwójna mutacja określa ilościowo te drugorzędne interakcje, tak że nawet słaba interakcja będąca przedmiotem zainteresowania może zostać wypreparowana z macierzy. Ich wyniki wskazują, że więcej podstawników odciągających elektrony ma mniej odpychających interakcji z układaniem pi. Odpowiednio, trend ten został dokładnie odwrócony w przypadku interakcji z pentafluorofenylobenzenem, który ma moment kwadrupolowy równy wielkości, ale o przeciwnym znaku, jak benzen. Odkrycia dostarczają bezpośrednich dowodów na istnienie modelu Huntera-Sandersa. Jednak interakcje układania mierzone metodą podwójnych mutantów były zaskakująco małe, a autorzy zauważają, że wartości mogą nie być możliwe do przeniesienia do innych systemów.

W kolejnym badaniu Hunter i in. zweryfikowali w pierwszym przybliżeniu, że energie oddziaływań oddziałujących pierścieni aromatycznych w cyklu podwójnego mutanta są zdominowane przez efekty elektrostatyczne. Jednak autorzy zauważają, że bezpośrednie interakcje z podstawnikami pierścienia, omówione poniżej, również wnoszą ważny wkład. Rzeczywiście, wzajemne oddziaływanie tych dwóch czynników może skutkować skomplikowanym zachowaniem zależnym od podstawników i geometrii interakcji układania pi.

Model bezpośredniej interakcji

Model Huntera-Sandersa był krytykowany przez liczne grupy badawcze oferujące sprzeczne eksperymentalne i obliczeniowe dowody na interakcje układania pi, które nie są regulowane głównie przez efekty elektrostatyczne.

Najwyraźniejsze eksperymentalne dowody przeciwko efektom podstawników elektrostatycznych zostały przedstawione przez Rashkina i Watersa. Użyli meta- i para-podstawionych bromków N-benzylo-2-(2-fluorofenylo)-pirydyniowych, które układają się w równoległe przesunięte konformacje, jako system modelowy dla interakcji układania pi. W ich systemie łącznik metylenowy uniemożliwia korzystne interakcje w kształcie litery T. Podobnie jak w poprzednich modelach, względną siłę oddziaływań pi układania w stosy mierzono za pomocą NMR jako szybkość rotacji wokół wiązania biarylowego, ponieważ interakcje układania pi są zakłócone w stanie przejściowym. Para-podstawione pierścienie miały małe bariery rotacyjne, które zwiększały się wraz z rosnącymi grupami odciągającymi elektrony, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami. Jednak meta-podstawione pierścienie miały znacznie większe bariery rotacji, mimo że miały prawie identyczne gęstości elektronów w pierścieniu aromatycznym. Autorzy wyjaśniają tę rozbieżność bezpośrednią interakcją krawędzi atomów wodoru jednego pierścienia z elektroujemnymi podstawnikami drugiego pierścienia. Twierdzenie to jest poparte danymi dotyczącymi przesunięcia chemicznego danego protonu.

Wiele szczegółowych analiz względnych udziałów czynników w układaniu liczby pi zostało potwierdzonych obliczeniami. Sherill i Sinnokrot zgłosili zaskakujące odkrycie przy użyciu teorii wysokiego poziomu, że wszystkie podstawione dimery benzenu mają korzystniejsze interakcje wiązania niż dimer benzenu w konfiguracji kanapkowej. Późniejsze prace obliczeniowe z grupy Sherilla ujawniły, że efekty podstawnikowe dla konfiguracji kanapkowej są addytywne, co wskazuje na silny wpływ sił dyspersji i bezpośrednich interakcji między podstawnikami. Zauważono, że interakcje między podstawionymi benzenami w konfiguracji T-kształtnej były bardziej złożone. Wreszcie, Sherill i Sinnokrot argumentują w swoim artykule przeglądowym, że wszelkie pozory trendu opartego na podstawnikach dostarczających lub wycofujących elektrony można wyjaśnić terminami wymiany-odpychania i dyspersji.

Model obliczeniowy Houka i Wheelera bezpośrednich interakcji podstawników w układaniu pi.

Houk i Wheeler dostarczają również przekonujących dowodów obliczeniowych na znaczenie bezpośredniej interakcji w układaniu pi. W swojej analizie podstawionych dimerów benzenu w konformacji kanapkowej byli w stanie podsumować swoje odkrycia za pomocą niezwykle prostego modelu, w którym podstawiony benzen, Ph – X, został zastąpiony przez H – X. Co ciekawe, ten surowy model dał ten sam trend we względnych energiach interakcji i silnie korelował z wartościami obliczonymi dla Ph – X. To odkrycie sugeruje, że efekty podstawników w dimerze benzenu wynikają z bezpośredniego oddziaływania podstawnika z pierścieniem aromatycznym i że układ pi podstawionego benzenu nie jest zaangażowany. Ten ostatni punkt jest rozwinięty poniżej.

Podsumowując, wydaje się, że względny udział elektrostatyki, dyspersji i oddziaływań bezpośrednich w efektach podstawników obserwowanych w interakcjach układania pi w dużym stopniu zależy od geometrii i projektu eksperymentalnego. Brak konsensusu w tej sprawie może po prostu odzwierciedlać złożoność zagadnienia.

Wymóg aromatyczności

Konwencjonalne rozumienie układania pi obejmuje interakcje kwadrupolowe między zdelokalizowanymi elektronami w p-orbitalach. Innymi słowy, aby zaszła ta interakcja, powinna być wymagana aromatyczność. Jednak kilka grup dostarczyło przeciwnych dowodów, kwestionując, czy układanie pi jest wyjątkowym zjawiskiem, czy też rozciąga się na inne neutralne cząsteczki o zamkniętej powłoce.

W eksperymencie podobnym do innych wspomnianych powyżej, Paliwal i współautorzy skonstruowali molekularną równowagę torsyjną z estru arylowego o dwóch stanach konformacyjnych. Stan złożony miał dobrze zdefiniowaną interakcję układania pi z geometrią w kształcie litery T, podczas gdy stan rozłożony nie miał interakcji aryl-aryl. Przesunięcia chemiczne NMR dwóch konformacji były różne i można je było wykorzystać do określenia stosunku dwóch stanów, co zinterpretowano jako miarę sił wewnątrzcząsteczkowych. Autorzy podają, że preferencja dla stanu złożonego nie jest unikalna dla estrów arylowych. Na przykład, ester cykloheksylowy faworyzował stan pofałdowany bardziej niż ester fenylowy, a ester tert-butylowy faworyzował stan pofałdowany bardziej niż jakikolwiek ester arylowy. Sugeruje to, że aromatyczność nie jest ścisłym wymogiem korzystnej interakcji z pierścieniem aromatycznym.

Inne dowody na wyniki niearomatycznych interakcji pi układania obejmują krytyczne badania chemii teoretycznej, wyjaśniające mechanizmy leżące u podstaw obserwacji empirycznych. Grimme podali, że energie oddziaływań mniejszych dimerów składających się z jednego lub dwóch pierścieni są bardzo podobne zarówno dla związków aromatycznych, jak i nasyconych. To odkrycie ma szczególne znaczenie dla biologii i sugeruje, że wkład systemów pi w takie zjawiska, jak ułożone w stos zasady nukleinowe, może być przeszacowany. Wykazano jednak, że zwiększone oddziaływanie stabilizujące obserwuje się w przypadku dużych dimerów aromatycznych. Jak wcześniej zauważono, ta energia interakcji jest wysoce zależna od geometrii. Rzeczywiście, duże aromatyczne dimery są stabilizowane tylko w stosunku do ich nasyconych odpowiedników w geometrii kanapkowej, podczas gdy ich energie są podobne w interakcji w kształcie litery T.

a) Podstawione naftaleny oraz b) Homodesmotyczne rozwarstwienie benzenu użyte przez Blooma i Wheelera do ilościowego określenia wpływu delokalizacji na układanie pi.

Bardziej bezpośrednie podejście do modelowania roli aromatyczności przyjęli Bloom i Wheeler. Autorzy porównali interakcje między benzenem a 2-metylonaftalenem lub jego niearomatycznym izomerem, 2-metyleno-2,3-dihydronaftalenem. Ten ostatni związek zapewnia sposób zachowania liczby elektronów p przy jednoczesnym usunięciu skutków delokalizacji. Co zaskakujące, energie interakcji z benzenem są wyższe dla związku niearomatycznego, co sugeruje, że lokalizacja wiązania pi jest korzystna w interakcjach układania pi. Autorzy rozważali również homodesmotykę rozwarstwienie benzenu na etylen i 1,3-butadien i porównanie tych interakcji w kanapce z benzenem. Ich obliczenia wskazują, że energia interakcji między benzenem a homodesmotycznym benzenem jest wyższa niż energia dimeru benzenu zarówno w konformacji kanapkowej, jak i równoległej, co ponownie podkreśla korzystne oddziaływanie zlokalizowanych wiązań pi. Wyniki te zdecydowanie sugerują, że aromatyczność nie jest wymagana dla interakcji pi układania w tym modelu.

Nawet w świetle tych dowodów Grimme dochodzi do wniosku, że układanie liczby pi rzeczywiście istnieje. Ostrzega jednak, że mniejsze pierścienie, szczególnie te w konformacjach w kształcie litery T, nie zachowują się znacząco inaczej niż ich nasycone odpowiedniki i że termin ten powinien być określony dla większych pierścieni w konformacjach ułożonych w stos, które wydają się wykazywać współpracujący efekt elektronów pi.

Aplikacje

Fuleren związany w buckycatcherze poprzez aromatyczne interakcje układania.

Potężną demonstrację układania można znaleźć w buckycatcher . Ta pęseta molekularna oparta jest na dwóch wklęsłych miseczkach bucky , które idealnie pasują do jednej wypukłej cząsteczki fulerenu . Kompleksowanie odbywa się po prostu przez odparowanie roztworu toluenowego zawierającego oba związki. W roztworze zmierzono stałą asocjacji 8600 M -1 na podstawie zmian przesunięć chemicznych NMR .

Takryna związana z acetylocholinoesterazą (PDB 1ACJ). Zaproponowano interakcję układania pi między takryną (niebieską) a Trp84 (czerwoną).

Układanie pi jest powszechne w strukturach krystalicznych białek, a także przyczynia się do interakcji między małymi cząsteczkami i białkami. W rezultacie interakcje pi–pi i kation–pi są ważnymi czynnikami w racjonalnym projektowaniu leków. Jednym z przykładów jest zatwierdzony przez FDA acetylocholinoesterazy (AChE), takryna , która jest stosowana w leczeniu choroby Alzheimera . Proponuje się, aby takryna miała interakcję układania pi z pierścieniem indolowym Trp84, a interakcja ta została wykorzystana w racjonalnym projektowaniu nowych inhibitorów AChE.

Dodatek w farmakologicznie czynnych związkach

Analog kokainy 21b, antagonista

Kilka wariantów pi skoordynowanych fenyli zostało nawet przetestowanych przy użyciu metali przejściowych do układania w stosy η 6 -fenylotropanów , przy użyciu cyklopentadienylu i trikarbonylu zamiast benzenu. Co w przypadku trikarbonylu podwoiło powinowactwo związku do zamierzonego miejsca ligandu (przypuszcza się, że wynikłe wpływy elektrostatyczne są bardziej sprzyjające celowi).

W montażu supramolekularnym

Rysunek 2. Synteza Stoddarta [2] katenanu...

Systemy π są ważnymi elementami budulcowymi w montażu supramolekularnym ze względu na ich wszechstronne niekowalencyjne interakcje z różnymi grupami funkcyjnymi. Godnym uwagi przykładem zastosowania oddziaływań π – π w montażu supramolekularnym jest synteza katenanu . Głównym wyzwaniem dla syntezy katenanu jest blokowanie cząsteczek w kontrolowany sposób. Stoddart i współpracownicy opracowali szereg systemów wykorzystujących silne oddziaływania π – π między bogatymi w elektrony pochodnymi benzenu a ubogimi w elektrony pierścieniami pirydyniowymi. [2]Katanen zsyntetyzowano w reakcji bis(pirydyniowej) ( A ), bisparafenyleno-34-korona-10 ( B ) i 1,4-bis (bromometylo) benzen ( C ) (ryc. 2). Interakcja π – π między A i B kierowała tworzeniem połączonej matrycy pośredniej, która była dalej cyklizowana przez reakcję podstawienia związkiem C w celu wytworzenia produktu [2] katenanu.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Stacking_(chemistry)&oldid=1135343828 ”