Wzmocnienie zależne od przeciwciał
Wzmocnienie zależne od przeciwciał ( ADE ), czasami mniej dokładnie nazywane wzmocnieniem odporności lub wzmocnieniem choroby , jest zjawiskiem, w którym wiązanie wirusa z przeciwciałami suboptymalnymi zwiększa jego wejście do komórek gospodarza , po czym następuje jego replikacja . Suboptymalne przeciwciała mogą być wynikiem naturalnej infekcji lub szczepienia. ADE może powodować nasilenie choroby układu oddechowego , ale nie ogranicza się do choroby układu oddechowego . Zaobserwowano go w wirusie HIV , wirusie RSV i wirusie dengi i jest on monitorowany podczas opracowywania szczepionek.
Opis techniczny
W ADE przeciwciała przeciwwirusowe promują infekcję wirusową docelowych komórek odpornościowych poprzez wykorzystanie szlaku fagocytarnego FcγR lub dopełniacza . Po interakcji z wirusem przeciwciała wiążą się z receptorami Fc (FcR) występującymi na niektórych komórkach odpornościowych lub białkach dopełniacza. FcγR wiążą przeciwciała poprzez ich fragment regionu krystalizującego (Fc) .
Procesowi fagocytozy towarzyszy degradacja wirusa, ale jeśli wirus nie jest zneutralizowany (z powodu niskiego powinowactwa wiązania lub kierowania do nieneutralizującego epitopu ), wiązanie przeciwciała może spowodować ucieczkę wirusa, a tym samym cięższą infekcję. Zatem fagocytoza może powodować replikację wirusa i późniejszą śmierć komórek odpornościowych. Zasadniczo wirus „oszukuje” proces fagocytozy komórek odpornościowych i wykorzystuje przeciwciała gospodarza jako konia trojańskiego .
ADE może wystąpić z powodu nieneutralizującej właściwości przeciwciała, które wiąże epitopy wirusowe inne niż te zaangażowane w przyłączanie i wnikanie do komórki gospodarza. Może się to również zdarzyć, gdy przeciwciała są obecne w stężeniach subneutralizujących (dając zajęcie epitopów wirusowych poniżej progu neutralizacji) lub gdy siła oddziaływania przeciwciało-antygen jest poniżej pewnego progu. Zjawisko to może prowadzić do zwiększonej zakaźności i zjadliwości wirusa .
ADE może wystąpić podczas rozwoju pierwotnej lub wtórnej infekcji wirusowej, jak również podczas prowokacji wirusowej po szczepieniu. Zaobserwowano to głównie w przypadku wirusów RNA o dodatniej nici , w tym flawiwirusów, takich jak denga , żółta febra i Zika ; alfa- i betakoronawirusy ; ortomyksowirusy , takie jak grypa ; retrowirusy, takie jak HIV ; i ortopneumowirusy , takie jak RSV. Wirusy, które ją powodują, często mają wspólne cechy, takie jak różnorodność antygenowa, zdolność replikacji lub zdolność do utrzymywania się w komórkach odpornościowych.
Mechanizm obejmujący fagocytozę kompleksów immunologicznych poprzez receptor FcγRII / CD32 jest lepiej poznany w porównaniu ze szlakiem receptorowym dopełniacza. Komórki wykazujące ekspresję tego receptora są reprezentowane przez monocyty , makrofagi i niektóre kategorie komórek dendrytycznych i komórek B. W ADE pośredniczą głównie przeciwciała IgG , ale wykazano, że wywołują ją również przeciwciała IgM i IgA.
COVID 19
Przed pandemią ADE obserwowano w badaniach na zwierzętach gryzoni laboratoryjnych ze szczepionkami przeciwko SARS-CoV , wirusowi wywołującemu zespół ostrej ostrej niewydolności oddechowej ( SARS ). Jednak od 27 stycznia 2022 r. nie zaobserwowano żadnych incydentów ze szczepionkami przeciwko COVID-19 w badaniach na naczelnych innych niż ludzie, w badaniach klinicznych na ludziach ani w następstwie powszechnego stosowania zatwierdzonych szczepionek.
Grypa
Wcześniejsze otrzymanie szczepionki TIV (trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciw grypie 2008–2009) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby pH1N1 objętej opieką medyczną w okresie wiosenno-letnim 2009 r. w Kanadzie. Nie można wykluczyć wystąpienia stronniczości (selekcji, informacji) lub pomyłki. Uzasadniona jest dalsza ocena eksperymentalna i epidemiologiczna. Rozważane są możliwe mechanizmy biologiczne i implikacje immunoepidemiologiczne.
Naturalna infekcja i atenuowana szczepionka indukują przeciwciała, które wzmacniają aktualizację homologicznego wirusa i wirusa H1N1 wyizolowanego kilka lat później, wykazując, że pierwotne zakażenie wirusem grypy A powoduje indukcję przeciwciał wzmacniających infekcję.
Podejrzewano ADE w zakażeniach wirusem grypy A podtypu H7N9 , ale wiedza na ten temat jest ograniczona.
Denga
Najbardziej znany przykład ADE dotyczy wirusa dengi . Denga jest jednoniciowym wirusem RNA o dodatniej polarności z rodziny Flaviviridae . Powoduje choroby o różnym nasileniu u ludzi, od gorączki denga (DF), która zwykle ustępuje samoistnie, po gorączkę krwotoczną denga i zespół wstrząsu denga, z których każdy może zagrażać życiu. Szacuje się, że rocznie na dengę zapada aż 390 milionów osób.
ADE może wystąpić, gdy osoba, która wcześniej była zakażona jednym serotypem, zostanie zarażona kilka miesięcy lub lat później innym serotypem, powodując wyższą wiremię niż przy pierwszej infekcji. W związku z tym, podczas gdy pierwotne (pierwsze) infekcje powodują głównie drobne choroby (gorączkę denga) u dzieci, ponowne zakażenie jest bardziej prawdopodobne, że będzie związane z gorączką krwotoczną denga i/lub zespołem wstrząsu denga zarówno u dzieci, jak iu dorosłych.
Denga obejmuje cztery antygenowo różne serotypy (wirus dengi 1–4). W 2013 roku zgłoszono piąty serotyp. Zakażenie indukuje wytwarzanie neutralizujących homotypowych immunoglobulin G (IgG), które zapewniają dożywotnią odporność na infekujący serotyp. Zakażenie wirusem dengi wytwarza również pewien stopień krzyżowej przeciwko pozostałym trzem serotypom. Neutralizujące heterotypowe ( reaktywne krzyżowo ) przeciwciała IgG są odpowiedzialne za tę odporność krzyżową, która zwykle utrzymuje się przez okres od miesięcy do kilku lat. Te heterotypowe miana zmniejszają się w długich okresach czasu (od 4 do 20 lat). Podczas gdy miana heterotypowe spadają, miana homotypowych przeciwciał IgG rosną w długich okresach czasu. Może to wynikać z preferencyjnego przeżycia długowiecznych komórek B pamięci wytwarzających homotypowe przeciwciała.
Oprócz neutralizujących heterotypowych przeciwciał, infekcja może również indukować heterotypowe przeciwciała, które neutralizują wirusa tylko częściowo lub wcale. Wytwarzanie takich reagujących krzyżowo, ale nie neutralizujących przeciwciał mogłoby umożliwić ciężkie wtórne infekcje. Wiążąc się z wirusem, ale nie neutralizując go, przeciwciała te powodują, że zachowuje się on jak „ koń trojański ”, gdzie jest dostarczany do niewłaściwego przedziału komórek dendrytycznych , które pochłonęły wirusa w celu zniszczenia. Po wejściu do białych krwinek wirus replikuje się niewykryty, ostatecznie generując wysokie miana wirusa i ciężką chorobę.
Badanie przeprowadzone przez Modhiran i in. próbowali wyjaśnić, w jaki sposób przeciwciała nieneutralizujące regulują w dół odpowiedź immunologiczną w komórce gospodarza poprzez receptora Toll-podobnego . Wiadomo, że receptory Toll-podobne rozpoznają zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe cząsteczki wirusa i są główną podstawą produkcji cytokin. Eksperymenty in vitro wykazały, że produkcja cytokin zapalnych i interferonu typu 1 została zmniejszona, gdy kompleks wirusa ADE-denga związał się z receptorem Fc komórek THP-1 . Można to wytłumaczyć zarówno zmniejszeniem produkcji receptora Toll-podobnego, jak i modyfikacją jego szlaku sygnałowego. Z jednej strony nieznane białko indukowane przez stymulowany receptor Fc zmniejsza transkrypcję i translację receptora Toll-podobnego, co zmniejsza zdolność komórki do wykrywania białek wirusowych. Z drugiej strony, wiele białek ( TRIF , TRAF6 , TRAM, TIRAP , IKKα, TAB1 , TAB2, kompleks NF-κB ) zaangażowanych w szlak sygnałowy receptora Toll-podobnego jest regulowanych w dół, co prowadzi do zmniejszenia produkcji cytokin. Dwa z nich, TRIF i TRAF6, są odpowiednio regulowane w dół przez 2 białka SARM i TANK regulowane w górę przez stymulowane receptory Fc.
Jeden przykład miał miejsce na Kubie i trwał od 1977 do 1979 roku. Zakażającym serotypem był wirus dengi-1. Po tej epidemii nastąpiły ogniska w 1981 i 1997 r. W tych ogniskach; wirus dengi-2 był infekującym serotypem. Podczas wybuchu epidemii w 1997 r. wystąpiło 205 przypadków gorączki krwotocznej denga i zespołu wstrząsu denga, wszystkie u osób w wieku powyżej 15 lat. Wykazano, że wszystkie z tych przypadków z wyjątkiem trzech zostały wcześniej zakażone wirusem dengi-1 podczas pierwszego wybuchu epidemii. Ponadto osoby z wtórną infekcją wirusem dengi-2 w 1997 r. miały 3-4-krotnie większe prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej choroby niż osoby z wtórną infekcją wirusem dengi-2 w 1981 r. Scenariusz ten można wytłumaczyć obecnością wystarczającej Przeciwciała IgG w 1981 r., których miana spadły do 1997 r. do punktu, w którym nie zapewniały już znaczącej odporności krzyżowej.
HIV-1
ADE zakażenia odnotowano również w HIV. Podobnie jak w przypadku wirusa dengi, stwierdzono, że nieneutralizujący poziom przeciwciał nasila infekcję wirusową poprzez interakcje układu dopełniacza i receptorów. Zgłoszono, że wzrost infekcji jest ponad 350-krotny, co jest porównywalne z ADE w przypadku innych wirusów, takich jak wirus dengi. ADE w HIV może być zależna od dopełniacza lub receptora Fc. Stwierdzono, że dopełniacze w obecności surowic dodatnich pod względem HIV-1 zwiększają infekcję linii komórek T MT-2. Wzmocnienie, w którym pośredniczy receptor Fc, odnotowano, gdy infekcja HIV została wzmocniona przez surowice od świnki morskiej dodatniej pod względem HIV-1, co wzmocniło infekcję jednojądrzastych komórek krwi obwodowej bez obecności jakichkolwiek dopełniaczy. Stwierdzono, że receptory składnika dopełniacza CR2, CR3 i CR4 pośredniczą w tym zależnym od dopełniacza nasileniu infekcji. Zakażenie HIV-1 prowadzi do aktywacji dopełniaczy. Fragmenty tych dopełniaczy mogą pomagać wirusom w zakażeniu, ułatwiając interakcje wirusowe z komórkami gospodarza, które wyrażają receptory dopełniacza. Osadzanie się dopełniacza na wirusie zbliża białko gp120 do cząsteczek CD4 na powierzchni komórek, co prowadzi do ułatwienia wnikania wirusa. Stwierdzono również, że wirusy poddane wstępnej ekspozycji na nieneutralizujący układ dopełniacza nasilają infekcje w przeplatających się komórkach dendrytycznych. opsonizowane nie tylko wykazały zwiększone wejście, ale także korzystne kaskady sygnalizacyjne dla replikacji HIV w przeplatających się komórkach dendrytycznych.
HIV-1 wykazał również wzmocnienie infekcji w komórkach HT-29, gdy wirusy były wstępnie opsonizowane z dopełniaczami C3 i C9 w płynie nasiennym. Ta zwiększona szybkość infekcji była prawie 2 razy większa niż infekcja komórek HT-29 samym wirusem. Subramanian i in. , podali, że prawie 72% próbek surowicy z 39 osób zakażonych wirusem HIV zawierało dopełniacze, o których wiadomo, że wzmacniają infekcję. Zasugerowali również, że obecność przeciwciał neutralizujących lub zależnych od przeciwciał przeciwciał pośredniczących w cytotoksyczności komórkowej w surowicy zawiera przeciwciała wzmacniające infekcję. Równowaga między przeciwciałami neutralizującymi i wzmacniającymi infekcję zmienia się wraz z postępem choroby. W zaawansowanych stadiach choroby odsetek przeciwciał wzmacniających infekcję jest na ogół wyższy niż przeciwciał neutralizujących. Zgłaszano wzrost syntezy białek wirusowych i wytwarzania RNA podczas nasilenia infekcji, w którym pośredniczy dopełniacz. Stwierdzono, że komórki poddane prowokacji nieneutralizującymi poziomami dopełniacza mają przyspieszone uwalnianie odwrotnej transkryptazy i wirusowego potomstwa. Interakcja przeciwciał anty-HIV z nieneutralizującymi wirusami eksponowanymi na dopełniacz również pomaga w wiązaniu wirusa i erytrocytów, co może prowadzić do skuteczniejszego dostarczania wirusów do narządów o obniżonej odporności.
ADE w HIV wywołało pytania dotyczące ryzyka infekcji u ochotników, którzy przyjęli szczepionkę w dawkach subneutralizujących, tak jak inne wirusy wykazujące ADE. Gilberta i in. , w 2005 roku poinformowali, że nie było ADE infekcji, gdy stosowali szczepionkę rgp120 w badaniach fazy 1 i 2. Podkreślono, że należy przeprowadzić wiele badań w dziedzinie odpowiedzi immunologicznej na HIV-1, informacje z tych badań można wykorzystać do stworzenia skuteczniejszej szczepionki.
Mechanizm
Interakcja wirusa z przeciwciałami musi zapobiegać przyczepianiu się wirusa do receptorów wejścia do komórki gospodarza. Jednak zamiast zapobiegać zakażeniu komórki gospodarza, proces ten może ułatwić infekcję wirusową komórek odpornościowych, powodując ADE. Po związaniu wirusa przeciwciało wchodzi w interakcję z receptorami Fc lub dopełniacza występującymi na niektórych komórkach układu odpornościowego. Receptory te sprzyjają internalizacji wirus-przeciwciało przez komórki odpornościowe, po czym powinno nastąpić zniszczenie wirusa. Jednak wirus może uciec z kompleksu przeciwciał i rozpocząć cykl replikacji wewnątrz komórki odpornościowej, unikając degradacji. Dzieje się tak, jeśli wirus jest związany z przeciwciałem o niskim powinowactwie.
Różne serotypy wirusa
Istnieje kilka możliwości wyjaśnienia zjawiska zwiększania przeżywalności wirusa wewnątrzkomórkowego:
1) Przeciwciała przeciwko wirusowi jednego serotypu wiążą się z wirusem innego serotypu. Wiązanie ma na celu zneutralizowanie przyczepiania się wirusa do komórki gospodarza, ale kompleks wirus-przeciwciało wiąże się również z receptorem przeciwciała regionu Fc ( FcγR ) na komórce odpornościowej. Komórka internalizuje wirusa w celu zaprogramowanego zniszczenia, ale wirus go unika i zamiast tego rozpoczyna cykl replikacji.
2) Przeciwciała przeciwko wirusowi jednego serotypu wiążą się z wirusem innego serotypu, aktywując szlak klasyczny układu dopełniacza . System kaskady dopełniacza wiąże kompleks C1Q przyłączony do białka powierzchniowego wirusa za pośrednictwem przeciwciał, które z kolei wiążą się z receptorem C1q znajdującym się na komórkach, zbliżając wirusa i komórkę na tyle blisko, aby specyficzny receptor wirusa związał wirusa, rozpoczynając infekcję. Mechanizm ten wykazano w przypadku wirusa Ebola in vitro i niektórych flawiwirusów in vivo .
Wniosek
Kiedy przeciwciało przeciwko wirusowi nie jest w stanie zneutralizować wirusa, tworzy subneutralizujące kompleksy wirus-przeciwciało. Po fagocytozie przez makrofagi lub inne komórki odpornościowe kompleks może uwolnić wirusa z powodu słabego wiązania z przeciwciałem. Dzieje się tak podczas zakwaszania i ewentualnej fuzji fagosomu z lizosomami . Wirus, który uciekł, rozpoczyna swój cykl replikacji w komórce, uruchamiając ADE.
Zobacz też
- Pierworodny grzech antygenowy
- Zdarzenie niepożądane szczepionki
- Inne sposoby, w jakie przeciwciała mogą (niezwykle) pogarszać infekcję zamiast poprawiać
- Przeciwciało blokujące , które może być dobre lub złe, w zależności od okoliczności
- Efekt haka , najbardziej odpowiedni w testach in vitro, ale wiadomo, że ma pewne znaczenie in vivo