Zaburzenie związane z CDK13
| Zaburzenie związane z CDK13 | |
|---|---|
| Inne nazwy | Wrodzone wady serca, dysmorficzne rysy twarzy i zaburzenia rozwoju intelektualnego (CHDFIDD), CHDFIDD związane z CDK13 |
 | |
| Typowy wygląd twarzy osoby z zaburzeniem związanym z CDK13 | |
| Specjalność |
Genetyka medyczna 
|
| Objawy | Wrodzone wady serca , niepełnosprawność intelektualna, charakterystyczne rysy twarzy, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego |
| Powoduje | Genetyczne ( mutacja autosomalna dominująca w CDK13 ) |
| Metoda diagnostyczna | Badania genetyczne |
| Leczenie | Leki gastroprokinetyczne , gastrostomia , logopedia, urządzenia wspomagające komunikację |
| Rokowanie | Jeszcze nie pewne. Zidentyfikowano kilku pacjentów w wieku średnim. |
| Częstotliwość | Jeszcze nieznany. Co najmniej 44 osoby zdiagnozowane od stycznia 2019 r. |
Zaburzenie związane z CDK13 , znane również jako wrodzone wady serca, dysmorficzne rysy twarzy i zaburzenie rozwoju intelektualnego ( CHDFIDD ), jest bardzo rzadką autosomalną dominującą chorobą genetyczną charakteryzującą się wrodzonymi wadami serca , niepełnosprawnością intelektualną i charakterystycznymi rysami twarzy. Osoby dotknięte chorobą zazwyczaj mają opóźnienia motoryczne i językowe, niskie napięcie mięśniowe i zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego . Cechy twarzy obejmują szeroki grzbiet nosa, szeroko rozstawione oczy , wydatne, nisko osadzone uszy , płaski czubek nosa i małe usta. Do mniej powszechnych cech należą wrodzone wady kręgosłupa , utrata słuchu lub drgawki .
Zespół jest spowodowany mutacją w genie CDK13 , który koduje białkową kinazę cyklinozależną 13. Kinazy cyklinozależne to kinazy białkowe , które mają kluczowe znaczenie dla regulacji transkrypcji DNA w procesie różnicowania komórek . CDK13 promuje ekspresję genów zaangażowanych w różne procesy rozwojowe, a procesy te są zakłócane lub nie są zakończone, gdy gen jest zmutowany. Zespół jest diagnozowany, gdy badania genetyczne potwierdzą mutację w CDK13 .
Leczenie koncentruje się wokół objawów. Leki lub, w ciężkich przypadkach, gastrostomię można zastosować w przypadku zaburzeń perystaltyki przewodu pokarmowego. Jak najwcześniejsza terapia logopedyczna lub urządzenia wspomagające komunikację mogą pomóc w rozwoju języka. Rokowanie nie jest jeszcze pewne ze względu na brak znanych pacjentów, jednak zidentyfikowano kilku pacjentów w wieku średnim.
Do stycznia 2019 roku zidentyfikowano i zbadano co najmniej 44 osoby z tą chorobą. Mutacje w CDK13 zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako patogenne w badaniu kohortowym z 2016 roku, a zaburzenie zostało po raz pierwszy opisane przez Bostwick i in. w 2017 roku, który również założył nazwę CHDFIDD.
Symptomy i objawy
Większość osób z zaburzeniami związanymi z CDK13 ma wrodzone wady serca , zwykle ubytek przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej .
Osoby z tym zaburzeniem zazwyczaj mają charakterystyczny wygląd twarzy, który obejmuje szeroki grzbiet nosa, szeroko rozstawione oczy , skośne powieki, fałdy nakątne , wysoko łukowate brwi, wydatne, nisko osadzone uszy , płaski czubek nosa i małe usta z mała górna warga. U niektórych osób dotkniętych chorobą zespół powoduje kręcenie włosów. Stwierdzono, że wygląd twarzy przypomina zespół Kabuki .
Zespół zazwyczaj powoduje niepełnosprawność intelektualną, w tym opóźnienia motoryczne i językowe. Niektóre osoby miały agenezję ciała modzelowatego lub aplazję robaka móżdżku . Czasami może to objawiać się objawami zaburzeń ze spektrum autyzmu . Często występuje również niskie napięcie mięśniowe i zez . Kilku pacjentów miało małogłowie i drgawki .
Osoby dotknięte chorobą mają zwykle dysautonomiczne objawy zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego , które mogą obejmować refluks żołądkowo-przełykowy , zaparcia i problemy z połykaniem . Kilka osób dotkniętych chorobą miało problemy z uszami, takie jak niedosłuch czuciowo-nerwowy lub nawracające infekcje ucha , a kilka osób miało wrodzone wady kręgosłupa , w tym zrośnięte kręgi lub rozszczep kręgosłupa , a także skoliozę .
Przyczyna
Zespół jest spowodowany mutacją w jednej z dwóch kopii genu CDK13 , który koduje białkową kinazę cyklinozależną 13. Kinazy cyklinozależne to kinazy białkowe , które pełnią istotną funkcję w cyklu komórkowym i transkrypcji DNA . Dzieje się tak w szczególności poprzez fosforylację białek , która działa w celu wyłączenia lub włączenia niektórych białek, umożliwiając różnicowanie komórek i postęp normalnych procesów rozwojowych. Mutacja w jednej z dwóch kopii tych genów powoduje, że niektóre białka nie są prawidłowo formowane, a zatem niektóre procesy rozwojowe są zakłócone lub nie są zakończone. W szczególności wydaje się, że CDK13 fosforyluje polimerazę RNA II i umożliwia jej przeprowadzenie transkrypcji genów na DNA. Wydaje się, że w dużej mierze robi to, gdy polimeraza RNA II dokonuje transkrypcji pewnych genów zaangażowanych w promowanie rozwoju komórek.
Mutacje w CDK13 , które zidentyfikowano u osób z tym zaburzeniem, były głównie mutacjami zmiany sensu (zmiany pojedynczych aminokwasów ), które zmieniły strukturę aminokwasową wysoce konserwatywnej (mało zmienionej) domeny kinazy białkowej genu, prowadząc do strukturalnych zmiany, które wpływają na działanie tego krytycznego białka. Najczęściej identyfikowane mutacje to te, które zmieniają 842. aminokwas białka, asparaginę ( Asn), w serynę (Ser) lub kwas asparaginowy (Asp), ale zidentyfikowano wiele innych. Różne mutacje, w zależności od tego, jak bardzo zmniejszają funkcjonalność kinazy genu, spowodowały różne nasilenie zespołu. Osoby z mutacjami całkowicie eliminującymi aktywność miały na przykład małogłowie.
Mutacje w obu kopiach CDK13 są śmiertelne dla embrionów u myszy. Myszy, którym usunięto obie kopie CDK13 , nie przeżyły 16. dnia rozwoju embrionalnego z powodu niewydolności serca, ponieważ serce ma znacznie mniej miocytów i mniej mięśnia sercowego , z mniejszą ekspresją miozyny . Wszystkie narządy są mniejsze i słabiej rozwinięte, a zarodek ma mniejszy rozmiar.
Diagnoza
Stan jest zwykle diagnozowany po potwierdzeniu przez testy genetyczne CDK13 jako zmutowanego, chociaż stan można podejrzewać na podstawie objawów. Metody wykrywania mutacji obejmują sekwencjonowanie całego egzomu i testy panelowe , w których sekwencjonuje się wybrane potencjalnie zaangażowane geny. Mutację można potwierdzić przez sekwencjonowanie Sangera .
Leczenie
Leczenie koncentruje się wokół objawów. Ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej są zwykle leczone pod obserwacją, ale w ciężkich przypadkach można je skorygować chirurgicznie. Leki prokinetyczne mogą być stosowane w celu pobudzenia opróżniania żołądka. Jeśli zaburzenia motoryki żołądka są zbyt poważne, aby zapewnić odpowiednie spożycie, można wykonać gastrostomię . Jak najwcześniejsza terapia logopedyczna lub urządzenia wspomagające komunikację mogą pomóc w rozwoju języka.
Rokowanie
Rokowania nie są jeszcze pewne, ponieważ większość odkrytych i zbadanych osób to dzieci, jednak zidentyfikowano kilku pacjentów w wieku średnim.
Epidemiologia
Częstość występowania nie jest jeszcze znana, ponieważ zaburzenie zostało zdefiniowane dopiero niedawno. Począwszy od raportu Bostwicka i wsp. z 2017 r., do stycznia 2019 r. zidentyfikowano i przebadano co najmniej 44 osoby z tą chorobą.
Historia
Mutacje w CDK13 zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako patogenne w 2016 r., kiedy zidentyfikowano je u 7 osób z dużej kohorty 1891 pacjentów z wrodzonymi wadami serca w badaniu przeprowadzonym przez Sifrim i wsp. Mutacje w CDK13 zostały następnie ponownie znalezione w 2017 roku u 11 osób z jeszcze większej kohorty 4293 pacjentów z Wielkiej Brytanii i Irlandii z opóźnieniem rozwojowym przez McRae i wsp., w ramach badania kohortowego UK Deciphering Developmental Disorders (DDD).
Zaburzenie to zostało po raz pierwszy ustalone i opisane przez Bostwicka i wsp. (2017) (9 pacjentów), którzy również ustalili termin wrodzone wady serca, dysmorficzne rysy twarzy i zaburzenia rozwoju intelektualnego ( CHDFIDD ). Późniejsza praca Hamiltona i in. (2018) (16 pacjentów), Uehara i in. (2018) (3 pacjentów) oraz van den Akker i in. (2018) (15 pacjentów) zidentyfikowali i zbadali dodatkowych pacjentów.
Galeria
