Zespół Criglera-Najjara
| Zespół Criglera-Najjara | |
|---|---|
| Inne nazwy | OUN |
 | |
| Bilirubina | |
| Specjalność |
Pediatria , hepatologia 
|
Zespół Criglera-Najjara jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem wpływającym na metabolizm bilirubiny , substancji chemicznej powstającej w wyniku rozpadu hemu w krwinkach czerwonych . Zaburzenie objawia się postacią żółtaczki niehemolitycznej , która skutkuje wysokim poziomem bilirubiny niezwiązanej i często prowadzi do uszkodzenia mózgu u niemowląt . Zaburzenie dziedziczone jest w autosomalny recesywny . Roczną częstość występowania szacuje się na 1 na 1 000 000.
Zespół ten dzieli się na typy I i II, przy czym ten ostatni jest czasami nazywany zespołem Ariasa. Te dwa typy, wraz z zespołem Gilberta , zespołem Dubina-Johnsona i zespołem Rotora , tworzą pięć znanych dziedzicznych wad metabolizmu bilirubiny. W przeciwieństwie do zespołu Gilberta, znanych jest tylko kilka przyczyn zespołu Criglera-Najjara. [ potrzebne źródło ]
Symptomy i objawy
Objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu Criglera-Najjara obejmują żółtaczkę, biegunkę, wymioty, gorączkę, dezorientację, niewyraźną mowę, trudności w połykaniu, zmianę chodu, zataczanie się, częste upadki i drgawki
Przyczyna
Jest to spowodowane nieprawidłowościami w genie kodującym glukuronozylotransferazę difosfoglukuronianu urydyny (UGT1A1). UGT1A1 normalnie katalizuje sprzęganie bilirubiny i kwasu glukuronowego w hepatocytach. Bilirubina sprzężona jest lepiej rozpuszczalna w wodzie i jest wydalana z żółcią.
Diagnoza
typ I
Jest to bardzo rzadka choroba (szacowana na 0,6–1,0 na milion żywych urodzeń), a pokrewieństwo zwiększa ryzyko tej choroby (mogą występować inne rzadkie choroby). Dziedziczenie jest autosomalne recesywne .
Intensywna żółtaczka pojawia się w pierwszych dniach życia i utrzymuje się później. Typ 1 charakteryzuje się stężeniem w surowicy zwykle powyżej 345 μmol/l [20 mg/dl] (zakres 310–755 μmol/l [18–44 mg/dl]) (podczas gdy zakres referencyjny dla bilirubiny całkowitej wynosi 2–14 μmol /l [0,1–0,8 mg/dl]).
wątroby nie można wykryć ekspresji glukuronylotransferazy 1-A1 UDP . W związku z tym nie ma odpowiedzi na leczenie fenobarbitalem , który powoduje indukcję enzymu CYP450 . Większość pacjentów (typ IA) ma mutację w jednym ze wspólnych eksonów (od 2 do 5) i ma trudności z koniugacją kilku dodatkowych substratów (kilka leków i ksenobiotyków ). Mniejszy odsetek pacjentów (typ IB) ma mutacje ograniczone do eksonu A1 specyficznego dla bilirubiny; ich wada koniugacji ogranicza się głównie do samej bilirubiny.
Przed udostępnieniem fototerapii dzieci te zmarły z powodu kernicterus (encefalopatii bilirubinowej) lub przeżyły do wczesnej dorosłości z wyraźnymi zaburzeniami neurologicznymi. Dziś terapia obejmuje
- transfuzje wymienne w bezpośrednim okresie noworodkowym
- Fototerapia 12 godzin dziennie
- oksygenazy hemowej w celu zmniejszenia przejściowego pogorszenia hiperbilirubinemii (chociaż działanie leku zmniejsza się z czasem)
- doustny fosforan wapnia i węglan, tworząc kompleksy z bilirubiną w jelicie
- przeszczep wątroby przed wystąpieniem uszkodzenia mózgu i zanim fototerapia stanie się nieskuteczna w późniejszym wieku
Typ II
Wzorce dziedziczenia obu typów zespołu Criglera-Najjara typu I i II są autosomalne recesywne .
Jednak typ II różni się od typu I w wielu różnych aspektach:
- Poziomy bilirubiny są na ogół poniżej 345 μmol/L [20 mg/dL] (zakres 100–430 μmol/L [6–24 mg/dL]; w związku z tym czasami może wystąpić nakładanie się), a niektóre przypadki są wykrywane dopiero w późniejszym życiu.
- Z powodu niższego stężenia bilirubiny w surowicy kernicterus rzadko występuje w typie II.
- Żółć jest zabarwiona zamiast bladej w typie I lub ciemnej jak zwykle, a monokoniugaty stanowią największą frakcję koniugatów żółciowych.
- UGT1A1 jest obecny na zmniejszonym, ale wykrywalnym poziomie (zwykle <10% normy), z powodu mutacji pojedynczych par zasad .
- Dlatego leczenie fenobarbitalem jest skuteczne, na ogół ze spadkiem bilirubiny w surowicy o co najmniej 25%. W rzeczywistości można to wykorzystać wraz z innymi czynnikami do rozróżnienia typu I i II.
Diagnostyka różnicowa
Żółtaczka noworodków może rozwinąć się w obecności posocznicy , niedotlenienia , hipoglikemii , niedoczynności tarczycy , przerostowego zwężenia odźwiernika , galaktozemii , fruktozemii itp.
Hiperbilirubinemia typu nieskoniugowanego może być spowodowana przez:
- zwiększona produkcja
- hemoliza (np. choroba hemolityczna noworodków , sferocytoza dziedziczna , niedokrwistość sierpowatokrwinkowa )
- nieskuteczna erytropoeza
- masywna martwica tkanek lub duże krwiaki
- zmniejszony prześwit
- wywołane narkotykami
- fizjologiczna żółtaczka i wcześniactwo noworodków
- choroby wątroby , takie jak zaawansowane zapalenie wątroby lub marskość wątroby
- żółtaczka mleka matki i zespół Lucey-Driscoll
- Zespół Criglera-Najjara i zespół Gilberta
W zespole Criglera-Najjara i zespole Gilberta rutynowe testy czynności wątroby są prawidłowe, a histologia wątroby zwykle również jest prawidłowa. Nie widać dowodów na hemolizę . Przypadki wywołane przez narkotyki zwykle ustępują po odstawieniu substancji. Fizjologiczna żółtaczka noworodków może osiągnąć szczyt przy 85–170 μmol / l i zmniejszyć się do normalnego stężenia u dorosłych w ciągu dwóch tygodni. Wcześniactwo skutkuje wyższymi poziomami.
Leczenie
W leczeniu stosuje się plazmaferezę i fototerapię. Przeszczep wątroby jest leczniczy.
Badania
Firma Audentes Therapeutics z siedzibą w San Francisco bada obecnie leczenie zespołu Criglera-Najjara za pomocą jednego ze swoich produktów do genowej terapii zastępczej, AT342. Wstępny sukces stwierdzono na wczesnych etapach badania klinicznego fazy 1/2.
Jedna 10-letnia dziewczynka z zespołem Criglera-Najjara typu I została pomyślnie wyleczona przez przeszczep komórek wątroby .
Homozygotyczny szczur Gunn , któremu brakuje enzymu glukuronylotransferazy difosforanu urydyny (UDPGT), jest modelem zwierzęcym do badania zespołu Criglera-Najjara. Ponieważ tylko jeden enzym działa nieprawidłowo, terapia genowa dla Criglera-Najjara jest teoretyczną opcją, która jest obecnie badana.
eponim
Stan ten został nazwany na cześć Johna Fieldinga Criglera (1919 - 13 maja 2018), amerykańskiego pediatry i Victora Assada Najjara (1914–2002), libańsko-amerykańskiego pediatry.