Awasimib
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | (2-(2,4,6-triizopropylofenylo)acetylo)sulfaminian 2,6-diizopropylofenylu |
Drogi podawania |
Doustny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Metabolizm | Wątroba ( CYP3A4 , 2C9 ) |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 15–24 godziny |
| Wydalanie | Kał (dominujący), nerki (<2%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C29H43NO4S _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 501,73 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Avasimibe ( INN ), o nazwie kodowej CI 1011 , jest lekiem hamującym sterolowe O-acylotransferazy ( SOAT1 i SOAT2 , znane również jako ACAT1 i ACAT2), enzymy biorące udział w metabolizmie i katabolizmie cholesterolu . Został odkryty przez Parke-Davisa (później Pfizer ) i opracowany jako możliwy środek obniżający poziom lipidów i leczenie miażdżycy .
Pierwszy opis awasimibu opublikowano w 1996 r. Badania kliniczne rozpoczęto w 1997 r. Jednak rozwój został zatrzymany w 2003 r. ze względu na duży potencjał interakcji z innymi lekami , a kluczowe badanie wykazało, że nie ma on korzystnego wpływu na miażdżycę tętnic i faktycznie zwiększa LDL znacząco poziom cholesterolu .
Hamowanie SOAT/ACAT zostało od tego czasu zdyskredytowane jako realna strategia leczenia wysokiego poziomu cholesterolu i miażdżycy tętnic, ale ponownie pojawiło się zainteresowanie awasimibem ze względu na jego potencjalną użyteczność przeciwnowotworową poprzez inne mechanizmy.
Nigdy nie był sprzedawany ani używany poza badaniami klinicznymi.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Awasimib jest silnym aktywatorem receptora pregnanu X i w konsekwencji pośrednim induktorem CYP3A4 i P-glikoproteiny , a także silnym inhibitorem kilku izoenzymów cytochromu P450 , w tym CYP1A2 , CYP2C9 i CYP2C19 ; jej spektrum indukcji i hamowania CYP jest podobne do spektrum ryfampicyny .
Farmakokinetyka
Awasimib jest lepiej wchłaniany, gdy jest przyjmowany z pokarmem, zwłaszcza z posiłkiem bogatym w tłuszcze, co znajduje odzwierciedlenie w zwiększeniu jego maksymalnego stężenia w surowicy i AUC .
Historia
Avasimibe był wynikiem racjonalnego procesu projektowania leków przeprowadzonego w firmie Parke-Davis na początku lat 90., którego celem było uzyskanie rozpuszczalnych w wodzie inhibitorów ACAT dostępnych biologicznie po podaniu doustnym; wszystkie znane wówczas inhibitory były lipofilowe i słabo wchłaniane, gdy przyjmowano je doustnie. Proces ten dał kilka związków o potencjale, w tym jeden (oznaczony jako PD 138142-15) o dobrej rozpuszczalności w wodzie i niezwykłej skuteczności w badaniach na zwierzętach, ale był chemicznie niestabilny i szybko ulegał degradacji, zwłaszcza w środowisku kwaśnym. (Niepożądana indukcja CYP450 została po raz pierwszy odnotowana w tym czasie w PD 138142-15 i produktach jego degradacji.) Modyfikacja chemiczna PD 138142-15 i analiza retrosyntetyczna wykazały, że avasimib (wówczas o nazwie kodowej CI-1011) można łatwo wytworzyć z dostępnych na rynku wyjściowych związków chemicznych, a po wykazaniu jego skuteczności in vitro oraz w badaniach na szczurach wybrano go do dalszego rozwoju.
Po dodatkowych przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa i skuteczności na zwierzętach, w 1997 r. rozpoczęto badania kliniczne I fazy na ludziach, najpierw w przypadku hiperlipidemii (czerwiec), a następnie miażdżycy tętnic (grudzień). Badania fazy II dla obu wskazań przeprowadzono w 1998 r., a badania fazy III w 2001 r.
W październiku 2003 r. zakończono badania kliniczne nad awasimibem. Późniejsze badania zdyskredytowały koncepcję hamowania ACAT jako leczenia dyslipidemii i miażdżycy tętnic, a zainteresowanie tymi związkami jako klasą odpowiednio osłabło.
Badania
Od czasu zakończenia jego prac rozwojowych jako środka przeciwlipidemicznego, ponownie pojawiło się zainteresowanie potencjalnym zmianą przeznaczenia avasimibu jako leku przeciwnowotworowego oraz zapobieganiem lub leczeniem infekcji bakteryjnych poprzez zmniejszanie zjadliwości bakterii . Od 2022 r. te potencjalne wskazania pozostają w badaniach przedklinicznych.