DYSK1

Identyfikatory
DISC1
, C1orf136, SCZD9, zakłócone w schizofrenii 1, białko rusztowania DISC1
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Zakłócone w schizofrenii 1 jest białko , które u ludzi jest kodowane przez gen DISC1 . Wykazano, że w koordynacji z szeroką gamą współpracujących partnerów, DISC1 uczestniczy w regulacji proliferacji , różnicowania , migracji , wzrostu aksonów neuronów i dendrytów, transportu mitochondrialnego, rozszczepienia i/lub fuzji oraz adhezji między komórkami. Kilka badań wykazało, że nieuregulowana ekspresja lub zmieniona struktura białka DISC1 może predysponować osoby do rozwoju schizofrenii , depresji klinicznej , choroby afektywnej dwubiegunowej i innych stanów psychicznych. Funkcje komórkowe, które są zakłócane przez permutacje w DISC1, które prowadzą do rozwoju tych zaburzeń, nie zostały jeszcze jasno określone i są przedmiotem bieżących badań. Chociaż ostatnie badania genetyczne dużych kohort schizofrenii nie wykazały, że DISC1 jest genem ryzyka na poziomie genów, zestaw genów interakcji DISC1 był związany ze schizofrenią, wykazując dowody z badań asocjacyjnych całego genomu na temat roli DISC1 i interakcji partnerzy w podatność na schizofrenię.

Odkrycie

W 1970 roku naukowcy z Uniwersytetu w Edynburgu przeprowadzający badania cytogenetyczne na grupie młodocianych przestępców w Szkocji stwierdzili nieprawidłową translokację w chromosomie 1 jednego z chłopców, który również wykazywał cechy afektywnego zaburzenia psychicznego. Po tej wstępnej obserwacji zbadano rodzinę chłopca i stwierdzono, że 34 z 77 członków rodziny wykazywało tę samą translokację. Zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wydanie czwarte) (lub DSM-IV ), u szesnastu z 34 osób zidentyfikowanych jako mające mutację genetyczną zdiagnozowano problemy psychiatryczne. Dla kontrastu, u pięciu z 43 zdrowych członków rodziny stwierdzono zaburzenia psychiczne. Choroby psychiczne obserwowane w rodzinie wahały się od schizofrenii i dużej depresji do choroby afektywnej dwubiegunowej i zaburzeń zachowania młodzieży (które miał pierwotny badany). Po zbadaniu tej dużej szkockiej rodziny przez cztery pokolenia, w 2000 r. gen ten otrzymał nazwę „DISC1”. Nazwa pochodzi od podstawy molekularnej natury mutacji: translokacja bezpośrednio zaburza gen.

Znaczenie badań genetycznych

Implikacje genetyczne w chorobach psychicznych nie są unikalne dla schizofrenii, chociaż dziedziczność schizofrenii została obliczona na 80%. Kontynuowane badania rodziny po odkryciu translokacji zaowocowały statystyczną analizą prawdopodobieństwa zaobserwowania równoczesnego występowania lub współdziedziczenia uwarunkowań psychicznych i translokacji. Ta koncepcja została zmierzona ilościowo za pomocą LOD lub logarytmu wartości szans. Im wyższa wartość LOD, tym silniejszy jest związek między obecnością translokacji a daną chorobą (chorobami). Stwierdzono, że LOD dla translokacji chromosomu 1 i identyfikacji samej schizofrenii w rodzinie szkockiej wynosi 3,6. Stwierdzono, że wartość LOD translokacji i szerszej liczby diagnoz (w tym schizofrenii, zaburzenia schizoafektywnego, choroby afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji nawracającej) wyniosła 7,1.

Oprócz dużych badań rodzinnych, w których badane są rodowody różnych członków rodziny, badania bliźniąt były również źródłem wsparcia dla naukowców w badaniu DISC1. W metaanalizie badań bliźniąt dwanaście z czternastu potwierdziło fakt, że z genetycznego punktu widzenia schizofrenia jest złożoną cechą, która zależy zarówno od czynników genetycznych, jak i środowiskowych. Takie odkrycia zachęciły badaczy do kontynuowania zarówno makroanalizy zaburzeń dotykających osoby z mutacją, jak i badania poziomu mikro.

Lokalizacja i transkrypcja genów

Gen DISC1 znajduje się na chromosomie 1q 42.1 i pokrywa się z otwartą ramką odczytu DISC2 . Zidentyfikowano wiele izoform DISC1 na poziomie RNA , w tym wariant składania transgenu TSNAX -DISC1, oraz na poziomie białka. Spośród wyizolowanych izomerów RNA potwierdzono translację 4, a mianowicie postać długa (L), izoforma wariantu długiego (Lv), izoforma mała (S) i izoforma szczególnie mała (Es). Ludzki DISC1 jest transkrybowany jako dwa główne warianty składania, forma L i izoforma Lv. Transkrypty L i Lv wykorzystują odpowiednio dystalne i proksymalne miejsca składania w eksonie 11. Izoformy białek L i Lv różnią się jedynie 22 aminokwasami w obrębie C-końca.

Scharakteryzowano alternatywne warianty składania transkrypcji, kodujące różne izoformy.

Homologi DISC1 zidentyfikowano we wszystkich głównych rodzinach kręgowców, w tym u szympansów zwyczajnych , rezusów , myszy domowych , szczurów brunatnych , danio pręgowanego , rozdymkowatych , bydła i psów ; dodatkowo opisano homologi dla typów bezkręgowców i roślin.

Struktura białek i dystrybucja subkomórkowa

Przewiduje się, że białko kodowane przez ten gen będzie zawierało domenę C-końcową bogatą w motyw spirali i N-końcową domenę globularną. N-koniec zawiera dwa przypuszczalne sygnały lokalizacji jądrowej i motyw bogaty w serynę-fenyloalaninę o nieznanym znaczeniu. C-koniec zawiera wiele regionów z potencjałem tworzenia zwojów i dwa suwaki leucynowe , które mogą pośredniczyć w interakcjach białko-białko .

Białko lokalizuje się w jądrze , centrosomie , cytoplazmie , mitochondriach , aksonach i synapsach . Mitochondria są dominującym miejscem endogennej ekspresji DISC1, z co najmniej dwiema izoformami zajmującymi wewnętrzne lokalizacje mitochondrialne. Nie istnieją żadne znane funkcjonalne homologi tego białka u ludzi, chociaż ma ono szeroką homologię do białek rusztowania. Funkcja białka DISC1 wydaje się być bardzo zróżnicowana, a jego funkcjonalna rola w procesach komórkowych zależy od domeny komórkowej, w której się znajduje. Obecność lub brak pewnych domen interakcji białek lub motywów kierujących może nadawać określone funkcje i wpływać na kierowanie subkomórkowe, dlatego jest prawdopodobne, że alternatywny splicing współokreśla zarówno funkcję, jak i lokalizację wewnątrzkomórkową DISC1.

Funkcjonować

Wiele badań dostarczyło wglądu w normalną funkcję białka DISC1, chociaż wiele pozostaje do jasnego zdefiniowania. DISC1 jest funkcjonalnie zaangażowany w kilka procesów regulujących rozwój neuronów i dojrzewanie mózgu, takich jak proliferacja neuronów, różnicowanie, migracja, sygnalizacja cAMP , modulacja cytoszkieletu i regulacja translacji poprzez różne szlaki sygnałowe. Wiele z tego, co wiadomo na temat normalnej funkcji DISC1, odkryto dzięki badaniom nad danio pręgowanym i myszami jako organizmami modelowymi . U danio pręgowanego DISC1 jest niezbędny do rozwoju przodomózgowia i GSK3 / β-kateniny , podczas gdy u myszy szlak DISC1-GSK3 reguluje proliferację neuronalnych komórek progenitorowych w korze mózgowej i dorosłym zakręcie zębatym . Dane te sugerują bezpośrednią interakcję DISC1 GSK3/β-katenina.

DISC1 działa poprzez bogatą sieć interakcji białko-białko, nazwaną przez naukowców „interakcjomem DISC1”. Wśród jego znanych partnerów interakcji są 14-3-3ε, LIS1 i enzym PDE4B . DISC1 może odgrywać ważną rolę w neuroplastyczności poprzez interakcje z cząsteczkami cytoszkieletu i centrosomu, takimi jak NUDEL i LIS1. Białko umożliwia również aktywność dyneiny , białka mikrotubul. Kontrolowanie transportu mikrotubul jest zaangażowane w migrację neuronów, wzrost neurytów i tworzenie aksonów.

DISC1 ulega silnej ekspresji w krytycznych okresach rozwoju mózgu, szczególnie w embrionalnych strefach komorowych i podkomorowych kory mózgowej, gdzie znajdują się neuronalne komórki progenitorowe. Ta lokalizacja sugeruje, że DISC1 jest ważnym regulatorem neurogenezy embrionalnej i dorosłej i może regulować proliferację i / lub różnicowanie. Poziom białka w cyklicznych neuronalnych komórkach progenitorowych wpływa na to, czy różnicują się one w neurony, czy też pozostają jako komórki progenitorowe. Profil ekspresji jest najwyższy w hipokampie podczas rozwoju i pozostaje silnie wyrażony w zakręcie zębatym dorosłego i opuszce węchowej , regionach, w których występuje neurogeneza dorosłych. Wykazano również, że DISC1 reguluje tempo integracji neuronów w mózgu i kieruje pozycjonowaniem nowych neuronów.

Ze względu na lokalizację białka znajdującego się w synapsie, DISC1 może również odgrywać kluczową rolę w gęstości postsynaptycznej , jednak ta nowa rola nie jest jeszcze w pełni poznana.

Interakcje białek

Białko DISC1 nie ma żadnej znanej aktywności enzymatycznej; raczej wywiera wpływ na wiele białek poprzez interakcje w celu modulowania ich stanów funkcjonalnych i aktywności biologicznej w czasie i przestrzeni. Obejmują one:

DYSK1

Wykazano, że DISC1 samoasocjuje, tworząc dimery , multimery i oligomery . Zdolność DISC1 do tworzenia kompleksów z samym sobą może być ważna w regulowaniu jego powinowactwa do partnerów oddziałujących, takich jak NDEL1 . W pośmiertnych próbkach mózgu pacjentów ze schizofrenią obserwuje się wzrost nierozpuszczalnych agregatów oligomeru DISC1, co wskazuje na wspólny związek z innymi zaburzeniami neurologicznymi charakteryzującymi się agregacją białek, a mianowicie chorobą Alzheimera , chorobą Parkinsona i chorobą Huntingtona .

ATF4/ATF5

ATF4 i ATF5 należą do rodziny czynnika transkrypcyjnego aktywującego zamek leucynowy / rodziny CREB . Wiadomo, że wiążą się z receptorami GABA B w synapsach i regulują ich działanie oraz biorą udział w przekazywaniu sygnału z błony komórkowej do jądra. Oba białka oddziałują z receptorami DISC1 i GABA B poprzez ich drugą C-końcową domenę zamka leucynowego, dlatego DISC1 jest w stanie regulować funkcję receptora GABA B poprzez interakcję z ATF4 / ATF5.

WSE1

DISC1 uczestniczy we wzroście neurytów poprzez interakcję z białkiem pęczkowym i elongacyjnym ζ-1 ( FEZ1 ). FEZ1 jest ssaczym homologiem C. elegans UNC-76 zaangażowanego we wzrost aksonów i pęczki. Region C-końcowy FEZ1 (aa 247–392) jest wymagany do interakcji z DISC1. Region DISC1 (aa 446–633), zawierający dwa odcinki z potencjałem tworzenia cewek zwojowych, ma kluczowe znaczenie dla jego interakcji z FEZ1. Interakcja DISC1-FEZ1 jest wzmocniona podczas różnicowania neuronów, a ekspresja domeny wiążącej FEZ1 DISC1 ma dominujący negatywny wpływ na wzrost neurytów, co implikuje współpracę DISC1 i FEZ1 w tym procesie.

Kalirin-7

Białko DISC1 odgrywa rolę w procesie regulacji kształtu i funkcji kręgosłupa poprzez interakcje z kaliriną-7 (kal-7). Kal-7 jest regulatorem morfologii kręgosłupa i plastyczności synaptycznej w połączeniu z aktywnością neuronów. Zależna od Kal-7 regulacja formowania się kręgosłupa zachodzi poprzez jego aktywność jako czynnika wymiany GDP/GTP dla Rac1 . Aktywacja rac1 przez kal-7 prowadzi do zwiększenia rozmiaru kręgosłupa i siły synaptycznej poprzez regulację cytoszkieletu aktynowego przez rac1. DISC1 jest w stanie wiązać się z kal-7, ograniczając jego dostęp do rac1, a z kolei regulować tworzenie kręgosłupa. Aktywacja receptorów NMDA powoduje dysocjację DISC1 i kal-7, pozostawiając kal-7 dostępny do aktywacji rac1.

MAP1A

MAP1A związanym z mikrotubulami , które kontroluje polimeryzację i stabilizację sieci mikrotubul w neuronach, a tym samym wpływa na kształt komórki i wewnątrzkomórkowy transport pęcherzyków i organelli . MAP1A wiąże się z dalekim N-końcem (aa 293–696) DISC1, a koniec aminowy DISC1 wiąże się z podjednostką LC2 MAP1A. Podjednostka LC2 MAP1A zawiera domenę wiążącą aktynę i jest niezbędna i wystarczająca do wiązania i polimeryzacji mikrotubul , dlatego DISC1 jest w stanie regulować zdolność MAP1A do polimeryzacji i stabilizacji mikrotubul i białek transportujących do ich prawidłowej lokalizacji w architekturze synaptycznej.

NDEL1/NUDEL

DISC1 jest zlokalizowany w centrosomie, głównym centrum organizowania mikrotubul w komórce, poprzez interakcję z homologiem 1 genu dystrybucji jądrowej ( NDEL1 , zwany także NUDEL), gdzie jest częścią kompleksu białkowego zaangażowanego w cytoszkieletowe procesy migracji neuronów, w tym nukleokineza i wzrost neurytów. Wiadomo również, że NUDEL odgrywa rolę w regeneracji aksonów i ma dodatkową funkcję modulowaną przez DISC1 jako endopeptydaza cysteinowa . Lokalizacja NUDEL do aksonów zależy od ekspresji DISC1. NUDEL wiąże się ze 100-aminokwasową domeną DISC1 (aa 598–697) zawierającą zwiniętą domenę cewki i zamek leucynowy. Domena aminokwasowa NUDEL, która wiąże DISC1, to 100 aminokwasów na końcu karboksylowym białka (aa 241–345), które zawiera cytoplazmatyczne miejsce wiązania dyneiny .

PCM1/Materiał okołośrodkowy

Białko Pericentriolar Material 1 (PCM1), które jest związane z rozwojem rzęsek w OUN, oddziałuje bezpośrednio z białkami Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) i kalmoduliną 1 (CALM1). Kamiya i in. wykazali, że PCM1, DISC1 i BBS4 mogą zakłócać organizację neuronów u myszy, gdy ich ekspresja jest obniżona. Markery w genie materiału okołośrodkowego 1 (PCM1) wykazały powiązanie genetyczne ze schizofrenią w kilku badaniach kontrolnych przypadków schizofrenii. Ponowne sekwencjonowanie genomowego DNA od ochotników badawczych, którzy odziedziczyli haplotypy związane ze schizofrenią, wykazało treoninę, mutację błędnego rozumienia izoleucyny w eksonie 24, która może zmienić strukturę i funkcję PCM1 (rs370429). Ta mutacja została znaleziona tylko jako heterozygota u dziewięćdziesięciu ośmiu badanych chorych na schizofrenię i kontrolnych spośród całkowitej próby 2246 badanych przypadków i kontrolnych. Wśród dziewięćdziesięciu ośmiu nosicieli rs370429 sześćdziesięciu siedmiu było dotkniętych schizofrenią. Te same allele i haplotypy były związane ze schizofrenią zarówno w próbkach z Londynu, jak i Aberdeen. Inną potencjalną etiologiczną zmianą pary zasad w PCM1 był rs445422, który zmienił sygnał miejsca składania. Dalszą mutację, rs208747, wykazano za pomocą elektroforetycznych testów przesunięcia ruchliwości w celu utworzenia lub zniszczenia miejsca czynnika transkrypcyjnego promotora. Znaleziono również pięć dalszych niesynonimicznych zmian w eksonach. Biorąc pod uwagę liczbę i tożsamość haplotypów związanych ze schizofrenią, w obrębie i wokół genu PCM1 muszą istnieć dalsze etiologiczne zmiany par zasad. Odkrycia dotyczące PCM1 potwierdzają rolę DISC1 jako locus podatności na schizofrenię.

Inne interakcje obejmują: ACTN2 , CEP63 , EIF3A , RANBP9 i SPTBN4 .

Implikacje kliniczne

Aberracje DISC1 są uważane za uogólniony czynnik ryzyka w głównych chorobach psychicznych, a także są związane z deficytami pamięci i nieprawidłowymi wzorcami aktywności mózgu. Translokacja DISC1 zwiększa ryzyko rozwoju schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej czy dużej depresji około 50-krotnie w porównaniu z populacją ogólną. Wysiłki mające na celu modelowanie biologii choroby DISC1 u myszy transgenicznych, Drosophila i danio pręgowanego dostarczyły implikacji chorób psychicznych związanych z mutacjami DISC1. Jednak żaden konkretny wariant nie jest konsekwentnie powiązany z rozwojem zaburzeń psychicznych, co wskazuje na heterogeniczność alleli w chorobach psychicznych. Wpływ wariantów genu DISC1 na ekspresję i funkcję białka nie jest jeszcze jasno określony, a powiązane warianty niekoniecznie są sprawcze.

Schizofrenia

Schizofrenia dotyka 1% ogólnej populacji i jest wysoce dziedziczna, co wskazuje na podłoże genetyczne. DISC1 wiąże się z nieprawidłowościami neurologicznymi, takimi jak urojenia, deficyty pamięci długoterminowej i roboczej , zmniejszenie objętości istoty szarej w obszarach hipokampa i przedczołowych. Te nieprawidłowości są również postrzegane jako objawy schizofrenii. Ponieważ funkcja DISC1 jest zaangażowana w neurogenezę i neuroplastyczność, podatność na schizofrenię może obejmować dysfunkcję w hipokampie, regionie mózgu, w którym zachodzi neurogeneza dorosłych. Wykazano, że myszy wyrażające dominującą negatywną formę DISC1 są coraz bardziej podatne na testy upośledzonej rzeczywistości, co jest cechą charakterystyczną psychozy.

Autyzm i zespół Aspergera

W 2008 roku badanie genetyczne 97 fińskich rodzin dotkniętych autyzmem i zespołem Aspergera ujawniło powtarzające się sekwencje DNA w genie DISC1 u osób, u których zdiagnozowano autyzm. Ponadto stwierdzono, że pojedyncza zmiana nukleotydu w genie występuje u 83% członków rodziny z zespołem Aspergera. Niedawne badanie rodzinne wykazało dużą delecję chromosomu 1, która obejmuje utratę DISC1 u młodego chłopca, u którego zdiagnozowano autyzm. Związek między duplikacją DISC1 a autyzmem został również zasugerowany przez odkrycie duplikacji siedmiu genów, która obejmuje DISC1 nosicielami dwóch braci z autyzmem i lekkim upośledzeniem. Te zmiany u osób z tym zaburzeniem są jednak rzadkie, ponieważ nie znaleziono ich podczas badania przesiewowego 260 Belgów z autyzmem.

Transgeniczne szczepy organizmów modelowych wygenerowane ze zmutowanym lub nieobecnym DISC1 sugerują, że gen może przyczyniać się do przynajmniej niektórych nieprawidłowości autystycznych. Myszy z obniżonym poziomem ekspresji DISC1 wykazują nieprawidłową reakcję na stymulację elektryczną, spadek syntezy dopaminy i niezdolność do filtrowania niepotrzebnych informacji sensorycznych. Badania ekspresji zmutowanego DISC1 w okresie prenatalnym i postnatalnym wykazały różne efekty, co wskazuje na możliwość, że ekspresja zmutowanego DISC1 we wczesnym okresie postnatalnym powoduje cechy autyzmu. Potrzebnych jest jeszcze wiele badań, aby potwierdzić te sugestie.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Badania powiązań w wielopokoleniowych rodzinach dotkniętych chorobą afektywną dwubiegunową również dostarczają dowodów na DISC1 jako czynnik genetyczny w etiologii choroby afektywnej dwubiegunowej. W 1998 roku przeprowadzono dalsze badanie dużej szkockiej rodziny, w której po raz pierwszy odkryto DISC1. Zidentyfikowano dodatkowych członków rodziny z pierwotną translokacją, u których rozwinęła się poważna choroba psychotyczna, w tym choroba afektywna dwubiegunowa.

Kierunki badań

Ponieważ badanie DISC1 nadal jest nowym obszarem badań, pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi dotyczących funkcji biologicznej białka i jego implikacji w zaburzeniach psychicznych. Dogłębne zrozumienie DISC1 jako genetycznego czynnika ryzyka zaburzeń psychicznych stanowi potencjalny cel dla opracowania nowych terapii lekowych i środków zapobiegawczych. Szlaki regulowane przez interakcję DISC1 mogą zapewnić możliwe możliwości terapeutyczne w celu odwrócenia powiązanych deficytów. Ostateczna architektura genetyczna, dystrybucja ryzyka i ich korelacja z rokowaniem ma kluczowe znaczenie dla określenia odpowiedzi na nowe terapie lekowe.

Oprócz DISC1, partnera antysensownego zidentyfikowano jako DISC2, niekodujący gen RNA, który może być zaangażowany w regulację locus genu. Jednak struktura i funkcja DISC2 pozostają nieznane i mogą zapewnić wgląd w sposób regulacji DISC1.

Rzadkie mutacje w DISC1 inne niż pierwotna translokacja zostały odkryte i wymagają dalszych badań. Ponadto przetwarzanie potranslacyjne i jego wpływ na ekspresję izoform, która również przyczynia się do funkcji białek i może być zaangażowana w niektóre formy chorób, pozostaje do zbadania. Zdolność do przewidywania wpływu różnych typów mutacji na funkcje białek i wynikający z nich fenotyp psychiatryczny ma kluczowe znaczenie dla rozwoju ukierunkowanych terapii.

Badania rodzinne nadal zapewniają ważne podejście do pogłębiania zrozumienia biologicznej natury genu i jego implikacji klinicznych. Podczas gdy oryginalna szkocka rodzina, w której odkryto DISC1, jest nadal rozważana, inne populacje rodzinne w różnych krajach również stały się przedmiotem badań w ostatniej dekadzie. W 2005 roku stwierdzono, że amerykańska rodzina posiada również mutację przesunięcia ramki odczytu w genie DISC1, która ponownie współsegregowała ze schizofrenią i zaburzeniem schizoafektywnym. Charakteryzująca się delecją czterech par zasad, mutacja została znaleziona u dwojga rodzeństwa, jednego ze schizofrenią, a drugiego z zaburzeniem schizoafektywnym. Podobne badania przeprowadzono również z rodzinami tajwańskimi i fińskimi.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DISC1&oldid=1109652283 ”