DSCAM
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DSCAM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CHD2-42, CHD2-52, CHD2, cząsteczka adhezyjna komórek DS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Zewnętrzne identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Cząsteczka adhezyjna komórek zespołu Downa, akordy | |
|---|---|
| Identyfikatory | |
| Symbol | DSCAM_chordates |
| InterPro | IPR033027 |
DSCAM i Dscam to skróty oznaczające cząsteczkę adhezyjną komórek zespołu Downa . U ludzi DSCAM odnosi się do genu kodującego jedną z kilku izoform białka .
Zespół Downa (ZD), spowodowany trisomią 21 , jest najczęstszą wadą wrodzoną związaną z niepełnosprawnością intelektualną . DSCAM odgrywa kluczową rolę w rozwoju DS: ulega ekspresji w rozwijającym się układzie nerwowym, przy czym najwyższy poziom ekspresji występuje w mózgu płodu. Nadmierna ekspresja w rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym płodu prowadzi do zespołu Downa.
Homolog białka Dscam u Drosophila melanogaster ma 38 016 izoform pochodzących z czterech klastrów egzonów zmiennych (odpowiednio 12, 48, 33 i 2 alternatywy). Dla porównania cały Drosophila melanogaster ma tylko 15 016 genów. Różnorodność izoform z alternatywnego składania genu Dscam1 u D. melanogaster umożliwia każdemu neuronowi muchy prezentację unikalnego zestawu białek Dscam na powierzchni komórki. Interakcja Dscam stymuluje neuronalne mechanizmy samounikania , które są niezbędne do prawidłowego rozwoju obwodów nerwowych.
Historia/odkrycie
Struktura białka DSCAM jest zachowana, z mniej więcej ponad 20% identycznością aminokwasów w deuterostomach i protostomach , a zakładając gen homologiczny przodka, umieszcza się gen DSCAM na > 600 milionów lat temu. Od tego czasu gen DSCAM został przynajmniej raz zduplikowany u kręgowców i owadów.
DSCAM został po raz pierwszy zidentyfikowany w celu scharakteryzowania białek znajdujących się w ludzkim paśmie chromosomowym 21q22 , regionie, o którym wiadomo, że odgrywa kluczową rolę w zespole Downa. Nazwa cząsteczka adhezyjna komórek zespołu Downa została wybrana z kombinacji powodów, w tym: 1) lokalizacji chromosomalnej, 2) odpowiedniej (normalnej) ekspresji w rozwijającej się tkance nerwowej oraz 3) jej struktury jako receptora Ig związanego z innymi cząsteczkami adhezyjnymi komórek ( CAM).
Gen
Gen DSCAM został zidentyfikowany w regionie krytycznym DS. Przewiduje się, że Dscam jest białkiem transbłonowym i członkiem nadrodziny immunoglobulin (Ig) cząsteczek adhezji komórkowej . Ulega ekspresji w rozwijającym się układzie nerwowym, przy czym najwyższy poziom ekspresji występuje w mózgu płodu. Nadmierna ekspresja tego genu w rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym płodu prowadzi do zespołu Downa. Zróżnicowane glikoproteiny powierzchni komórek i macierzy pozakomórkowych, funkcjonalnie określane jako „cząsteczki adhezyjne”, odgrywają ważną rolę w określaniu oddziaływań komórkowych podczas rozwoju oraz utrzymania i regeneracji układu nerwowego.
Inny gen podobny do DSCAM, DSCAML1 , znajduje się na prążku chromosomu 11q23, locus związanym z zespołami Gillesa de la Tourette'a i Jacobsena .
Pewne intrygujące zmiany w strukturze genów DSCAM zaszły u stawonogów , gdzie kilka duplikacji egzonów wygenerowało trzy duże macierze tandemowe , które są alternatywnie składane. Ten alternatywny splicing poszczególnych sekwencji eksonów w macierzy zachodzi w sposób wzajemnie wykluczający się i kombinatoryczny, co pozwala na ekspresję dziesiątek tysięcy izoform Dscam . W genomach stawonogów te trzy duże macierze eksonów kodują N-końcowe połówki drugiej i trzeciej domeny Ig oraz pełną domenę Ig7. Różne struktury tych izoform prowadzą do różnic w interakcjach wiązania. Struktury krystaliczne dwóch izoform D. melanogaster (tylko z pierwszymi czterema domenami Ig), D9.9 i D1.34 () wykazują duże różnice w ich epitopach wiążących oraz interfejsie dimeryzacji i konformacjach . Wiele różnic znajduje się w pętli domeny Ig3.
Porównanie homologii między genami i ich produktami ma fundamentalne znaczenie dla zrozumienia zależności filogenetycznej na ścieżce ewolucyjnej. Oprócz tysięcy izoform, które można wypełnić z pojedynczego DSCAM jednego gatunku, DSCAM wykazuje również różnorodną gamę homologii między gatunkami. Poniżej znajdują się geny, mRNA i białka zidentyfikowane jako homologi cząsteczki adhezyjnej zespołu Downa.
| Gatunek | Gen | mRNA | Białko |
|---|---|---|---|
| H. sapiens | DSCAM | NM_001389.3 | NP_001380.2 |
| P. troglodyci | DSCAM | XM_001171538.1 | XP_001171538.1 |
| M. mulata | DSCAM | XM_002803124.1 | XP_002803170.1 |
| C. toczeń | DSCAM | XM_544893.3 | XP_544893.3 |
| B. byk | DSCAM | XM_002685111.2 | XP_002685157.1 |
| M. musculus | oszustwo | NM_031174.4 | NP_112451.1 |
| R. Norvegicus | oszustwo | NM_133587.1 | NP_598271.1 |
| G. gallus | DSCAM | XM_416734.3 | XP_416734.3 |
| D. Rerio | dscam | NM_001030224.1 | NP_001025395.1 |
| D. melanogaster | CG42330 | NM_001043131.2 | NP_001036596.2 |
| A. gambiae | AgaP_AGAP007092 | XM_308666.4 | XP_308666.4 |
Funkcje
Podobnie jak wiele receptorów neuronalnych, białka Dscam mają wiele funkcji, z odpychającymi i atrakcyjnymi rolami, które są zależne od typu ligandu , z którym wchodzą w interakcję.
Odporność
Bezkręgowce nie mają układu odpornościowego opartego na przeciwciałach. Zamiast tego bezkręgowce polegają na swoim wrodzonym układzie odpornościowym, aby wyeliminować jednostki zakaźne. Zadanie wykrywania i reagowania na różnorodną pulę czynników zakaźnych jest realizowane przez kodowane przez linię płciową receptory rozpoznawania wzorców (PRR), które wykrywają różne wzorce związane z markerami molekularnymi w celu zainicjowania odpowiedzi immunologicznej. Rola Dscam w odpowiedzi immunologicznej muchy została wykazana w eksperymencie DSCAM z wyczerpywaniem, w którym pośredniczy RNAi , w którym stwierdzono, że jest on powiązany z komórkami odgrywającymi rolę w układzie odpornościowym muchy.
Stwierdzono, że Dscam odgrywa rolę w fagocytozie u owadów. Wzór splicingu genu towarzyszącego aktywności fagocytarnej jest specyficzny dla rodzaju patogenu zakaźnego. U komarów wyciszenie Anopheles gambiae Dscam (AgDscam) wyłącza jego zdolność do zwalczania Plasmodium . Specyfika mechanizmu rozpoznawania Dscam pozwala komarom tego gatunku różnicować infekcję między bakteriami a Plasmodium oraz między Plasmodium berghei a Plasmodium falciparum .
Regulacja synaptogenezy
Samounikanie to mechanizm, w którym procesy neuronalne z komórki odpychają się nawzajem podczas arboryzacji i rozgałęziania aksonów, aby uniknąć fascykulacji i zlepiania. Unikanie siebie jest konieczne, aby zapobiec nadmiernemu nakładaniu się wzorca arboryzacji i ułatwić pokrycie procesów neuronalnych w różnych regionach układu nerwowego podczas rozwoju.
Uznaje się, że DSCAM bierze udział w tym procesie zarówno u kręgowców, jak i bezkręgowców podczas rozwoju neuronów. Testy agregacji komórek pokazują, że cząsteczki adhezji komórkowej, takie jak DSCAM, należące do nadrodziny immunoglobulin, wiążą się homofilnie i specyficznie. Cząsteczki te wydają się również odgrywać rolę w chemoatrakcji i odpychaniu.
Dscam1 z Drosophila może być jedną z cząsteczek zaangażowanych w przeciwdziałanie zależnej od netryny chemoatrakcji między procesami neuronalnymi na etapie rozwoju neuronalnego. Jak wspomniano wcześniej, gen Dscam1 u drosophila może kodować 19008 domen zewnątrzkomórkowych , które wiążą się homofilnie i specyficznie dla izoform. Specyficzne dla izoformy właściwości wiązania Dscam podczas odpychania homofilnego są podstawą samounikania, które jest kluczowym mechanizmem rozwojowym dla równomiernego rozkładu procesów aksonalnych i dendrytycznych w tworzeniu pól synaptycznych. Neurony wyrażają stochastyczny układ izoform Dscam1 na swojej powierzchni komórkowej. Komórki, które mają te same wzorce izoform przemieszczone na swojej powierzchni, rozpoznają drugiego jako „ja”, co prowadzi do samounikania z procesami homofilnego odpychania się neuronów tego samego podtypu.
Oprócz odpychania homofilnego, Dscam1 pośredniczy w odpychaniu między neurytami różnych podtypów w oparciu o specyficzne wzory izoform wyświetlane na powierzchni komórki. Nazywa się to unikaniem specyficznym dla typu komórki. fotoreceptorów Drosophila tworzą synapsy z synapsami postsynaptycznymi niezmiennymi ( tetradowymi ) , które łączą parę elementów postsynaptycznych. Uważa się, że Dscam wspomaga ten proces, regulując specyficzność synaptyczną poprzez wykluczenie niewłaściwej kombinacji synaptycznej w miejscu kontaktu.
Ponadto uważa się, że DSCAM odgrywa rolę w „kafelkowaniu” podczas rozwoju neuronów muszki owocowej. Dachówka to mechanizm, w którym procesy z komórek, które mają tę samą funkcję, działają w celu tworzenia wiązek nerwowych na określonym obszarze, aby stworzyć wzór nienakładających się pól dendrytycznych lub aksonalnych. Wydaje się, że Dscam1 i Dscam2 biorą udział w rozgałęzianiu i układaniu aksonów u Drosophila. Kafelkowanie występuje, gdy odpychanie homofilne, w którym pośredniczy Dscam2, zapobiega nakładaniu się procesów tej samej klasy komórek. Podczas gdy zarówno Dscam1, jak i Dscam2 pośredniczą w odpychaniu homofilnym, gen Dscam2 (w przeciwieństwie do Dscam1) koduje tylko dwie alternatywne izoformy, a zatem brakuje mu możliwej różnorodności molekularnej. W konsekwencji rola Dscam2, zarówno w unikaniu siebie, jak i unikaniu specyficznym dla typu komórki, występuje w zależności od izoformy lub stosunku izoform, które wyraża neuron.
Interakcje
Wiele cząsteczek nadrodziny Ig wiąże się homofilnie i heterofilnie, a białka Dscam/DSCAM nie są wyjątkiem. Wykazano, że DSCAM i DSCAML1 kręgowców nie tylko wiążą się homofilnie (tj. DSCAM – DSCAM lub DSCAML1 – DSCAML1, a nie DSCAM – DSCAML1), ale także mają specyficzne dla typu komórki, wzajemnie wykluczające się wzorce ekspresji. Ze względu na kombinatoryczne zastosowanie alternatywnych egzonów, homofilna specyficzność wiązania Drosophila Dscam jest amplifikowana do dziesiątek tysięcy potencjalnych homodimerów . Testy biochemiczne (testy wiązania między komórkami i między kulkami) zostały użyte do wykazania, że izoforma zachodzi specyficzna homodimeryzacja z niezwykłą specyficznością wiązania. Ujawnia to, że różnorodność Dscam może dać początek> 18 000 różnych homodimerów.
Znaczenie kliniczne
Rola Ig-CAM w rozwoju człowieka i chorobach dopiero zaczyna być wyjaśniana. Może to być szczególnie interesujące w odniesieniu do DSCAM, ponieważ DSCAM mapuje chromosom 21 w regionie krytycznym dla neurokognitywnych i innych defektów zespołu Downa, a DSCAML1 mapuje chromosom 11 w regionie, którego delecja jest związana z zespołem delecji 11q . Prowadzi to do defektów neurokognitywnych i podzbioru innych defektów, które są podobne do tych obserwowanych w DS, w tym opóźnienia psychomotorycznego , zeza , epikantu , telekantu , górnej wargi w kształcie karpia, nisko osadzonych dysmorficznych uszu i wad serca. Poziom ekspresji DSCAM wzrasta o ponad 20% w mózgu DS. Biorąc pod uwagę jego tożsamość jako potencjalnego morfogenu neuronalnego i jego ekspresję w korze mózgowej i móżdżku od najwcześniejszych etapów ich rozwoju, nie jest nierozsądne sugerowanie, że ten poziom nadekspresji DSCAM może przyczyniać się do defektów przed- i poporodowych ZD, w szczególności hipoplazja mózgu i móżdżku oraz nieprawidłowości drzewa dendrytycznego . Ponadto, rola nadekspresji DSCAM w przyczynianiu się do defektów laminacji korowej obserwowanej w DS jest poparta faktem, że zakłócenia w innych genach wyrażanych przez komórki Cajala-Retziusa , takie jak Reelin i LIS1 , powodują poważne defekty w migracji neuroblastów i laminacja korowa.
Badanie wrodzonej wady serca (CHD) dotyczyło wielogenowego wpływu DSCAM na inne geny. W normalnych warunkach fizjologicznych DSCAM i COL6A2 działają wspólnie w muszce owocowej, pośrednicząc w adhezji macierzy komórkowej. Jednak nadekspresja DSCAM i COL6A2 w sercu muszki owocowej i myszy spowodowała wysoką śmiertelność oprócz kilku poważnych wad serca, w tym ubytków przegrody międzyprzedsionkowej i przerostu serca . Interakcję między DSCAM i COL6A2 oraz ich łączne działanie obserwowano również w linii komórek serca H9c2 z występowaniem przerostu mięśnia sercowego . Podczas gdy inne kombinacje genów były badane w celu przetestowania wpływu poligenicznego na zaburzenia serca, stwierdzono, że para DSCAM – COL6A2 powoduje najpoważniejsze działania niepożądane u muszki owocowej. Przełożenie wyników na ludzkie przypadki wad serca u pacjentów z DS wymaga dalszych badań ze względu na specyficzną dla gatunku zmienność poziomu ekspresji genów. Niemniej jednak odkrycie, że DSCAM wywiera synergiczny wpływ na postęp choroby serca, po zakłóceniu poziomu ekspresji, umożliwia przyszłe badania nad jego rolą w niektórych innych poważnych chorobach.
Zobacz też
Dodatkowe źródła
- Li W, Guan KL (lipiec 2004). „Cząsteczka adhezji komórkowej zespołu Downa (DSCAM) wchodzi w interakcje i aktywuje Pak” . J. Biol. chemia . 279 (31): 32824–31. doi : 10.1074/jbc.M401878200 . PMID 15169762 .
- Wojtowicz WM, Flanagan JJ, Millard SS, Zipursky SL, Clemens JC (wrzesień 2004). „Alternatywny splicing Drosophila Dscam generuje receptory naprowadzania aksonów, które wykazują wiązanie homofilne specyficzne dla izoformy” . komórka . 118 (5): 619–33. doi : 10.1016/j.cell.2004.08.021 . PMC 2691713 . PMID 15339666 .
- Watson FL, Püttmann-Holgado R, Thomas F i in. (wrzesień 2005). „Rozległa różnorodność białek nadrodziny Ig w układzie odpornościowym owadów”. nauka . 309 (5742): 1874–8. Bibcode : 2005Sci...309.1874W . doi : 10.1126/science.1116887 . PMID 16109846 . S2CID 10039688 .
- Chen BE, Kondo M, Garnier A i in. (maj 2006). „Różnorodność molekularna Dscam jest funkcjonalnie wymagana dla specyficzności okablowania neuronów u Drosophila” . komórka . 125 (3): 607–20. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.034 . PMID 16678102 .