Dziedziczne złe wchłanianie kwasu foliowego
| Dziedziczne złe wchłanianie kwasu foliowego | |
|---|---|
| Inne nazwy | Wrodzone złe wchłanianie kwasu foliowego |
 | |
| Dziedziczne złe wchłanianie kwasu foliowego jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny | |
| Specjalność | Genetyka medyczna |
Dziedziczne zaburzenie wchłaniania kwasu foliowego ( HFM ) jest rzadkim zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie , spowodowanym mutacjami powodującymi utratę funkcji w genie transportera kwasu foliowego sprzężonego z protonami (PCFT), co skutkuje ogólnoustrojowym niedoborem kwasu foliowego i upośledzonym dostarczaniem kwasu foliowego do mózgu .
Symptomy i objawy
Dotknięte chorobą niemowlęta pojawiają się w ciągu kilku miesięcy po urodzeniu z brakiem rozwoju i ciężkim niedoborem kwasu foliowego objawiającym się niedokrwistością makrocytową i opóźnieniami rozwojowymi . Może wystąpić (i) pancytopenia , (ii) biegunka i/lub zapalenie błony śluzowej i/lub (iii) niedobór odporności spowodowany dysfunkcją limfocytów T i hipoimmunoglobulinemią skutkującą zapaleniem płuc , zwykle wywołanym przez Pneumocystis jirovecii . Ostatnio opisano kilkoro niemowląt z zespołem niedoboru odporności. Nieleczone lub przy nieodpowiednim leczeniu pojawiają się postępujące objawy ogólnoustrojowe i neurologiczne z całym spektrum objawów, w tym drgawek , które często są trudne do leczenia. Samice z HFM są płodne i jeśli podczas ciąży wystarczają kwasy foliowe, rodzą normalne potomstwo. Osoby posiadające jeden zmutowany allel PCFT są normalne. Niedawno dokonano przeglądu genomicznych i klinicznych cech HFM.
Patofizjologia
Szeroko zakrojone badania kliniczne wykazały, że HFM jest spowodowany (i) upośledzoną absorpcją folianów w jelitach oraz (ii) upośledzonym transportem folianów przez barierę krew-splot naczyniówkowy- płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). Dlatego pacjenci z HFM mają bardzo niski lub niewykrywalny poziom kwasu foliowego we krwi. Gdy niewielka dawka folianu jest podawana doustnie, dochodzi do upośledzenia wchłaniania folianu w jelitach bez innych objawów złego wchłaniania . [ potrzebne źródło ]
Patogeneza molekularna
Molekularne podstawy HFM powstały w 2006 roku wraz z identyfikacją transportera folianów sprzężonego z protonami (PCFT) jako mechanizmu jelitowego wchłaniania folianów oraz wykryciem mutacji powodujących utratę funkcji tego transportera u osób z rozpoznaniem klinicznym HFM. W związku z tym, poza charakterystycznymi cechami klinicznymi, obecnie dostępne jest genotypowanie w celu ustalenia rozpoznania HFM. [ potrzebne źródło ]
PCFT
PCFT znajduje się na chromosomie 17q11.2 i składa się z 459 aminokwasów , z pięcioma eksonami i masą cząsteczkową około 50 kDa. Struktura drugorzędowa została ustalona i składa się z dwunastu domen transbłonowych z końcami N i C skierowanymi do cytoplazmy . Niedawno dokonano przeglądu właściwości tego transportera oraz jego ról fizjologicznych i farmakologicznych. Opisano elementy regulacji PCFT, w tym minimalny promotor, witaminę D i NRF1 elementy odpowiedzi. PCFT działa najskuteczniej, gdy występuje silny transbłonowy gradient pH. W tych warunkach transportowi cząsteczki folianu przez błonę komórkową towarzyszy wystarczająca liczba protonów , aby uzyskać ładunek dodatni i prąd, w którym pośredniczy trójskładnikowy kompleks nośników. To gradient pH obecny na wierzchołkowej błonie rąbka szczoteczkowego proksymalnego jelita czczego, gdzie PCFT jest silnie wyrażany, napędza wchłanianie kwasu foliowego w jelitach. PCFT ulega ekspresji w mniejszym stopniu w innych częściach jelita cienkiego i grubego wraz z błoną kanalikową zatoki wątrobowej oraz w wierzchołkowej błonie rąbka szczoteczkowego kanalika proksymalnego nerki. Jednak jego funkcja w tych ostatnich miejscach jest niejasna. Jak wskazano powyżej, PCFT ulega również ekspresji w błonie podstawno-bocznej komórek wyściółki splotu naczyniówkowego , gdzie przypuszczalnie odgrywa rolę w transporcie folianów do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Diagnoza
Poziom kwasu foliowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zwykle niewykrywalny w momencie rozpoznania. Nawet gdy poziom kwasu foliowego we krwi jest skorygowany lub znacznie powyżej normy, poziom kwasu foliowego w płynie mózgowo-rdzeniowym pozostaje niski, co jest zgodne z upośledzonym transportem przez splot naczyniówkowy. Normalny poziom kwasu foliowego w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci w ciągu pierwszych trzech lat życia mieści się w zakresie od 75 do 150 nM. U pacjentów z HFM bardzo trudno jest, a nawet rzadko jest to możliwe, doprowadzić poziom kwasu foliowego w płynie mózgowo-rdzeniowym do normalnego zakresu, nawet przy znacznych dawkach kwasu foliowego podawanego pozajelitowo
Diagnostyka różnicowa
HFM należy odróżnić od mózgowego niedoboru folianów (CFD) – zespołu, w którym występuje prawidłowe wchłanianie folianów w jelitach, bez ogólnoustrojowego niedoboru folianów, ale ze spadkiem poziomu folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Może to towarzyszyć różnym zaburzeniom. Jedna forma CFD wynika z utraty mutacji w receptorze α kwasu foliowego , (FRα), który transportuje folany w procesie endocytarnym. Podczas gdy PCFT ulega ekspresji głównie w błonie podstawno-bocznej splotu naczyniówkowego, FRα ulega ekspresji głównie w błonie wierzchołkowej rąbka szczoteczkowego. W przeciwieństwie do pacjentów z HFM, pacjenci z CFD mają objawy neurologiczne kilka lat po urodzeniu. Podstawa opóźnienia pojawienia się objawów klinicznych z powodu utraty funkcji FRα nie jest jasna; normalny poziom kwasu foliowego we krwi może działać ochronnie, chociaż przez ograniczony czas.
Leczenie
Ponieważ HFM jest rzadkim schorzeniem, nie ma badań określających optymalne leczenie. Korekta ogólnoustrojowego niedoboru folianów, z normalizacją poziomu folianów we krwi, jest łatwa do osiągnięcia za pomocą dużych dawek folianów doustnych lub znacznie mniejszych dawek folianu podawanego pozajelitowo. To szybko poprawi anemię , niedoboru odporności i objawów żołądkowo-jelitowych. Wyzwaniem jest osiągnięcie odpowiedniego leczenia neurologicznej składowej HFM. Istotne jest, aby dawka kwasu foliowego była wystarczająco wysoka, aby osiągnąć poziom kwasu foliowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jak najbardziej zbliżony do normalnego zakresu dla wieku dziecka. Wymaga to ścisłego monitorowania poziomu folianów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Fizjologicznym folianem jest 5-metylotetrahydrofolian , ale dostępny preparat doustny jest niewystarczający do leczenia tego zaburzenia, a postać pozajelitowa nie jest dostępna. Optymalnym folianem w tym czasie jest 5-formylotetrahydrofolian , który po podaniu przekształca się w 5-metylotetrahydrofolian. The mieszanina racemiczna 5-formylotetrahydrofolianu (leukoworyny) jest ogólnie dostępna; można również otrzymać aktywny S-izomer, lewoleukoworynę . Podawanie pozajelitowe jest optymalnym leczeniem, jeśli jest to możliwe. Kwasu foliowego nie należy stosować w leczeniu HFM. Kwas foliowy nie jest folianem fizjologicznym. endocytozę , w której pośredniczy FRα, która odgrywa ważną rolę w transporcie folianów przez splot naczyniówkowy do płynu mózgowo-rdzeniowego (patrz wyżej). Więcej informacji na temat leczenia można znaleźć w GeneReviews .
Epidemiologia
Do czerwca 2014 r. (ostatnia aktualizacja dotycząca HFM w GeneReviews ) łącznie zgłoszono 32 rodziny z klinicznym rozpoznaniem HFM, którego genotyp potwierdzono w 24 rodzinach. Od tego czasu zgłoszono kolejne dwa potwierdzone przypadki i zgłoszono dodatkowy przypadek na podstawie samej diagnozy klinicznej. Większość przypadków pochodzi od spokrewnionych rodziców z mutacjami homozygotycznymi . Istnieją trzy przypadki HFM od niespokrewnionych rodziców, w których występowały mutacje heterozygotyczne . Przypadki HFM występują na całym świecie i obejmują głównie mutacje prywatne. Jednak kilka rodzin tzw Donoszono o pochodzeniu portorykańskim z powszechnym wariantem patogennym w miejscu receptora splicingowego, powodującym delecję eksonu 3 i brak funkcji transportowej. Późniejsze badanie populacyjne noworodków w Puerto Rico wykazało obecność tego samego wariantu na wyspie. Większość patogennych wariantów powoduje całkowitą utratę białka PCFT lub mutacje punktowe , które skutkują całkowitą utratą funkcji. Jednak funkcję resztkową można wykryć w przypadku niektórych mutantów punktowych.
Figurki
