GOT2
| GOT2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , KAT4, KATIV, mitAAT, KYAT4, transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa 2, DEE82 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Aminotransferaza asparaginianowa, mitochondrialna, jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen GOT2 . Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa jest fosforanu pirydoksalu , który występuje w mitochondrialnych postaciach cytoplazmy i błony wewnętrznej , odpowiednio GOT1 i GOT2. GOT odgrywa rolę w metabolizmie aminokwasów oraz w cyklu mocznikowym i Krebsa . Ponadto GOT2 jest głównym uczestnikiem transferu jabłczanowo-asparaginianowego, który jest przejściem z cytozolu do mitochondriów . Oba enzymy są homodimerami i wykazują ścisłą homologię. Zaobserwowano, że GOT2 odgrywa rolę w proliferacji komórek , zwłaszcza pod względem wzrostu guza .
Struktura
GOT2 jest dimerem zawierającym dwie identyczne podjednostki , które posiadają nakładające się regiony podjednostek. Górna i boczna część enzymu składa się z helis , podczas gdy dolna część jest utworzona z pasm arkuszy beta i rozciągniętych pętli spinki do włosów. Sama podjednostka może być podzielona na cztery różne części: dużą domenę, która wiąże pirydoksal-P, małą domenę, ramię NH2-końcowe i mostek między dwiema domenami, który jest utworzony przez reszty 48-75 i 301-358 . Praktycznie wszechobecne w komórkach eukariotycznych sekwencje kwasu nukleinowego i białka GOT2 są wysoce konserwatywne, a jego regiony regulatorowe 5' w genomowym DNA przypominają regiony typowych genów utrzymujących dom, np. brak im kasety TATA . Gen GOT2 jest również zlokalizowany na 16q21 i ma liczbę eksonów równą 10.
Funkcjonować
Aby wytworzyć energię potrzebną do codziennych czynności, nasz organizm musi przejść proces glikolizy , który rozkłada glukozę do pirogronianu . W tym szlaku bardzo ważną częścią jest redukcja NAD + do NADH , a następnie szybkie utlenianie NADH z powrotem do NAD+. Faza utleniania zachodzi głównie w mitochondriach jako część łańcucha transportu elektronów , ale przeniesienie NADH do mitochondriów z cytozolu jest niemożliwe ze względu na nieprzepuszczalność wewnętrznej błony mitochondrialnej dla NADH. Dlatego wahadłowiec jabłczanowo-asparaginowy jest potrzebny do przenoszenia redukujących równoważników przez błonę mitochondrialną w celu produkcji energii. GOT2 i inny enzym, MDH , są niezbędne do funkcjonowania wahadłowca. GOT2 przekształca szczawiooctan w asparaginian przez transaminację . Ten asparaginian, jak również alfa-ketoglutaran , wracają do cytozolu, który jest następnie przekształcany z powrotem odpowiednio w szczawiooctan i glutaminian.
Inną funkcją GOT2 jest to, że uważa się, że transaminuje kinureninę do kwasu kinureninowego (KYNA) w mózgu . Uważa się, że KYNA wykonana przez GOT2 jest ważnym czynnikiem w patologii mózgu . Sugeruje się, że KYNA syntetyzowana przez GOT2 może stanowić powszechną i mechanistycznie istotną cechę neurotoksyczności powodowanej przez trucizny mitochondrialne, takie jak rotenon, malonian , 1-metylo-4-fenylopirydyniowy i kwas 3-nitropropionowy .
Znaczenie kliniczne
W prawie wszystkich komórkach nowotworowych zaobserwowano, że glikoliza jest bardzo podwyższona, aby zaspokoić ich zwiększone potrzeby w zakresie energii, biosyntezy i redoks . Dlatego wahadłowiec jabłczanowo-asparaginianowy promuje transfer netto cytozolowego NADH do mitochondriów, aby zapewnić wysoką szybkość glikolizy w różnych liniach komórek nowotworowych. W badaniu zakończonym w 2008 r. stwierdzono, że hamowanie transferu jabłczan-asparaginian zaburza proces glikolizy i zasadniczo zmniejsza proliferację komórek gruczolakoraka piersi . Ponadto doniesiono, że wyeliminowanie GOT2 i GOT1 hamuje proliferację komórek i tworzenie kolonii w liniach komórkowych raka trzustki , co sugeruje, że enzym GOT jest niezbędny do utrzymania wysokiego tempa glikolizy w celu wspierania szybkiego wzrostu komórek nowotworowych. Ponadto zarówno glukoza, jak i glutamina zwiększają acetylację GOT2 3K w komórkach PANC-1 , a acetylacja GOT2 3K odgrywa kluczową rolę w koordynowaniu wychwytu glukozy i glutaminy w celu zapewnienia energii i wspierania proliferacji komórek i wzrostu guza. Oznacza to, że hamowanie acetylacji GOT2 3K może zasługiwać na eksplorację jako środek terapeutyczny, zwłaszcza w przypadku raka trzustki.
Mutacje w tym genie są związane z wczesnym początkiem encefalopatii dziecięcej .
Interakcje
Zaobserwowano, że GOT2 wchodzi w interakcje z:
Interaktywna mapa szlaków
Kliknij geny, białka i metabolity poniżej, aby przejść do odpowiednich artykułów.
Dalsza lektura
- Doonan S, Barra D, Bossa F (1985). „Strukturalne i genetyczne zależności między izoenzymami cytozolowymi i mitochondrialnymi”. Międzynarodowy Dziennik Biochemii . 16 (12): 1193-9. doi : 10.1016/0020-711X(84)90216-7 . PMID 6397370 .
- Furuya E, Yoshida Y, Tagawa K (maj 1979). „Interakcja mitochondrialnej aminotransferazy asparaginianowej z ujemnie naładowanymi liposomami lecytyny”. Dziennik Biochemii . 85 (5): 1157–63. PMID 376500 .
- Craig IW, Tolley E, Bobrow M, van Heyningen V (1979). „Przypisanie genu niezbędnego do ekspresji mitochondrialnej transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w ludzko-mysich komórkach hybrydowych”. Cytogenetyka i genetyka komórki . 22 (1–6): 190–4. doi : 10.1159/000130933 . PMID 752471 .
- Pol S, Bousquet-Lemercier B, Pavé-Preux M, Bulle F, Passage E, Hanoune J, Mattei MG, Barouki R (wrzesień 1989). „Lokalizacja chromosomowa ludzkich genów aminotransferazy asparaginianowej przez hybrydyzację in situ”. Genetyka człowieka . 83 (2): 159–64. doi : 10.1007/BF00286710 . PMID 2777255 . S2CID 30300621 .
- Fahien LA, Kmiotek EH, MacDonald MJ, Fibich B, Mandic M (sierpień 1988). „Regulacja aktywności dehydrogenazy jabłczanowej przez oddziaływanie glutaminianu, cytrynianu, alfa-ketoglutaranu i wielu enzymów” . Journal of Biological Chemistry . 263 (22): 10687–97. doi : 10.1016/S0021-9258(18)38026-8 . PMID 2899080 .
- Pol S, Bousquet-Lemercier B, Pave-Preux M, Pawlak A, Nalpas B, Berthelot P, Hanoune J, Barouki R (grudzień 1988). „Sekwencja nukleotydów i dystrybucja w tkankach mRNA ludzkiej mitochondrialnej aminotransferazy asparaginianowej”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 157 (3): 1309-15. doi : 10.1016/S0006-291X(88)81017-9 . PMID 3207426 .
- Fahien LA, Kmiotek EH, Woldegiorgis G, Evenson M, Shrago E, Marshall M (maj 1985). „Regulacja interakcji aminotransferaza-dehydrogenaza glutaminianowa przez syntazę fosforanu karbamylu-I, Mg2 + plus leucyna w porównaniu z cytrynianem i jabłczanem” . Journal of Biological Chemistry . 260 (10): 6069–79. doi : 10.1016/S0021-9258(18)88939-6 . PMID 3997814 .
- Martini F, Angelaccio S, Barra D, Pascarella S, Maras B, Doonan S, Bossa F (listopad 1985). „Podstawowa struktura mitochondrialnej aminotransferazy asparaginianowej z ludzkiego serca”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Struktura białek i enzymologia molekularna . 832 (1): 46–51. doi : 10.1016/0167-4838(85)90172-4 . PMID 4052435 .
- Davidson RG, Cortner JA, Rattazzi MC, Ruddle FH, Lubs HA (lipiec 1970). „Polimorfizmy genetyczne ludzkiej mitochondrialnej transaminazy glutaminowej szczawiooctowej”. nauka . 169 (3943): 391–2. Bibcode : 1970Sci...169..391D . doi : 10.1126/science.169.3943.391 . PMID 5450376 . S2CID 1981940 .
- Ford GC, Eichele G, Jansonius JN (maj 1980). „Trójwymiarowa struktura enzymu zależnego od fosforanu pirydoksalu, mitochondrialnej aminotransferazy asparaginianowej” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 77 (5): 2559–63. Bibcode : 1980PNAS...77.2559F . doi : 10.1073/pnas.77.5.2559 . PMC 349441 . PMID 6930651 .
- Jeremiah SJ, Povey S, Burley MW, Kielty C, Lee M, Spowart G, Corney G, Cook PJ (maj 1982). „Badania mapowania ludzkiej mitochondrialnej transaminazy glutaminianowo-szczawiooctowej”. Annals of Human Genetics . 46 (część 2): 145–52. doi : 10.1111/j.1469-1809.1982.tb00705.x . PMID 7114792 . S2CID 33651132 .
- Tolley E, van Heyningen V, Brown R, Bobrow M, Craig IW (październik 1980). „Przypisanie do chromosomu 16 genu niezbędnego do ekspresji ludzkiej mitochondrialnej transaminazy glutaminianowo-szczawiooctowej (aminotransferazy asparaginianowej) (EC 2.6.1.1.)”. Genetyka biochemiczna . 18 (9–10): 947–54. doi : 10.1007/BF00500127 . PMID 7225087 . S2CID 9028483 .
- Lain B, Iriarte A, Mattingly JR, Moreno JI, Martinez-Carrion M (październik 1995). „Cechy strukturalne prekursora mitochondrialnej aminotransferazy asparaginianowej odpowiedzialnej za wiązanie z hsp70” . Journal of Biological Chemistry . 270 (42): 24732–9. doi : 10.1074/jbc.270.42.24732 . PMID 7559589 .
- Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .