Galaktozemia Duartego

Galaktozemia Duartego
Inne nazwy Wariant Duarte galaktozemia , DG lub wariant biochemiczny galaktozemia )
Leloir pathway cropped.jpg
Szlak metaboliczny Leloira: galaktozo-1-purydylilotransferaza (GALT, czerwona czcionka) jest środkowym enzymem szlaku Leloira metabolizmu galaktozy.

Galaktozemia Duarte jest chorobą dziedziczną związaną ze zmniejszoną zdolnością do metabolizowania galaktozy z powodu częściowego niedoboru enzymu urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej . DG różni się od klasycznej galaktozemii tym, że pacjenci z galaktozemią Duarte mają częściowy niedobór GALT , podczas gdy pacjenci z klasyczną galaktozemią mają całkowity lub prawie całkowity niedobór GALT. Galaktozemia Duarte (DG) jest znacznie bardziej powszechna niż galaktozemia klasyczna i szacuje się, że dotyka blisko jednego na 4000 niemowląt urodzonych w Stanach Zjednoczonych. W przeszłości większość pracowników służby zdrowia uważała DG za klinicznie łagodną na podstawie badań pilotażowych i niepotwierdzonych doświadczeń, aw 2019 r. duże badanie potwierdziło, że dzieci z DG nie są narażone na zwiększone ryzyko problemów rozwojowych w porównaniu z dziećmi, które nie mają DG. Ze względu na regionalne różnice w badań przesiewowych noworodków (NBS), niektóre niemowlęta z DG są identyfikowane przez NBS, ale inne nie.

Objawy i oznaki

Niemowlęta z DG często wykazują różnice biochemiczne od niemowląt, które nie mają DG, zwłaszcza jeśli mają kontakt z mlekiem, ale mogą nie wykazywać żadnych ostrych lub rozwojowych objawów. W szczególności, w przypadku narażenia na wysoki poziom galaktozy w diecie, cukru występującego w mleku matki, mleku modyfikowanym i większości produktów mlecznych, niemowlęta z DG mogą wykazywać podwyższony poziom galaktozy i metabolitów galaktozy, takich jak galaktozo-1-fosforan (Gal-1P). i galaktitol odpowiednio we krwi iw moczu. Podobnie jak wiele niemowląt, które nie mają DG, niektóre niemowlęta z DG mogą również wykazywać ostre objawy wrażliwości na mleko, takie jak żółtaczka lub wymioty, po kontakcie z mlekiem, ale objawy te mogą odzwierciedlać wrażliwość dziecka na składniki mleka inne niż galaktoza i zwykle ustępują szybko, gdy dziecko przechodzi na dietę bezmleczną, taką jak mieszanka sojowa. Duże badanie wyników rozwojowych dzieci w wieku od 6 do 12 lat z galaktozemią Duarte, opublikowane w 2019 roku, wykazało, że dzieci z DG nie wykazują zwiększonej częstości występowania problemów rozwojowych w porównaniu z dziećmi, które nie mają DG. Sugeruje to, że jeśli dziecko z DG wykazuje problemy rozwojowe, należy zbadać inne możliwe przyczyny.

Przyczyna

Duarte Galaktozemia Dziedziczenie : Powyższy rysunek przedstawia autosomalny recesywny tryb dziedziczenia DG.

Galaktozemia Duarte jest dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna mendla . Dziecko z DG jest nosicielem dwóch różnych typów GALT , po jednym odziedziczonym od każdego z rodziców. Jeden z tych GALT , allel G, niesie mutację , która poważnie hamuje funkcję kodowanego enzymu GALT. Drugi GALT , zwany allelem D lub D2, zawiera mutacje, które częściowo upośledzają ekspresję i zmieniają niektóre właściwości biochemiczne kodowanego enzymu GALT. Razem allele G i D wytwarzają tylko około 25% normalnego poziomu aktywności enzymu GALT występującego u osoby z dwoma normalnymi (N) allelami GALT . Oboje rodzice dziecka z DG są uważani za nosicieli wariantów alleli GALT . Jeden rodzic nosi allel G, a drugi allel D. Genotypy tych rodziców byłyby zapisane odpowiednio GN i DN. Bez dalszych badań rodziców nie jest możliwe ustalenie, który rodzic przekazał który GALT dziecku z DG. Podobnie jak w przypadku innych chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie, ryzyko nawrotu DG wynosi 1 na 4, co oznacza, że ​​dla każdego kolejnego dziecka urodzonego przez rodziców, którzy mają już dziecko z DG, istnieje prawdopodobieństwo 1 na 4, że nowe dziecko również będzie miało DG (Rysunek 2). . W rzadkich przypadkach jeden rodzic może faktycznie mieć DG, podczas gdy drugi rodzic jest nosicielem allelu G (GN). W przypadku tych par ryzyko nawrotu DG wynosi 1 na 4, a także ryzyko 1 na 4 w przypadku każdej ciąży, że nowe dziecko będzie miało klasyczną galaktozemię (GG). W niezwykle rzadkich przypadkach GALT może powstać de novo , tak że tylko jeden rodzic jest nosicielem; jednakże w literaturze opisano tylko jeden przypadek galaktozemii.

Diagnoza

Niemowlęta z DG są na ogół diagnozowane po pozytywnym wyniku badania przesiewowego noworodków (NBS) w kierunku galaktozemii. W szczególności wysuszone plamki krwi pobrane do badania NBS od niemowląt z DG mogą wykazywać niską (ale generalnie niezerową) aktywność enzymu GALT, podwyższone poziomy metabolitów galaktozy lub jedno i drugie. DG można również zidentyfikować za pomocą testów genetycznych.

Warto zauważyć, że nie wszystkie testy NBS na galaktozemię są przeznaczone do wykrywania DG, więc niemowlęta z DG urodzone w jednej jurysdykcji mogą zostać wykryte, podczas gdy dzieci urodzone w innym mogą nie. Na przykład wszystkie stany w USA badają klasyczną galaktozemię w swoim panelu NBS, ale niektóre stany mają niższe poziomy odcięcia aktywności enzymu GALT niż inne. NBS w stanach z niskim poziomem odcięcia GALT nadal wykrywa klasyczną galaktozemię, ale prawdopodobnie pominie wiele niemowląt z DG. W tych stanach normalny wynik NBS dla galaktozemii może nie informować o statusie DG niemowlęcia.

U większości niemowląt z DG, u których dodatni wynik NBS w kierunku galaktozemii został potwierdzony, diagnoza została potwierdzona w ocenie kontrolnej. Diagnostyka różnicowa dodatniego wyniku badania przesiewowego noworodka w kierunku galaktozemii, zwłaszcza jeśli jest oparta na poziomach metabolitów galaktozy, obejmuje: galaktozemię klasyczną, galaktozemię kliniczną, DG, niedobór GALE (epimerazy) , niedobór GALK (galaktokinazy) lub wynik fałszywie dodatni. Istnieją również inne rzadkie stany, takie jak przetoka żylna wrotno-systemowa i malformacje tętniczo-żylne wątroby lub zespół Fanconiego-Bickla (GSDXI) , które mogą prowadzić do podwyższonego poziomu galaktozy we krwi lub galaktitolu w moczu, potencjalnie wywołując początkowe podejrzenie galaktozemii. Jeśli wynik NBS opiera się wyłącznie na aktywności GALT, a nie na poziomie metabolitów, wówczas diagnostyka różnicowa obejmowałaby klasyczną galaktozemię, kliniczną odmianę galaktozemii, DG i fałszywie dodatnie.

Kierownictwo

Historycznie rzecz biorąc, nie było powszechnie akceptowanego standardu opieki nad niemowlętami z DG. Obecnie niektórzy pracownicy służby zdrowia zalecają częściowe lub całkowite ograniczenie mleka i innych pokarmów o wysokiej zawartości galaktozy dla niemowląt z DG; inni nie. Ponieważ dzieci z DG rozwijają zwiększoną tolerancję na galaktozę w diecie w miarę wzrostu, niewielu pracowników służby zdrowia zaleca ograniczenie dietetycznej galaktozy po okresie wczesnego dzieciństwa. Zmienione spojrzenie na opiekę kliniczną nad niemowlętami z galaktozemią Duarte zostało opublikowane w 2019 roku.

Uzasadnienie dla NIE ograniczania ekspozycji na mleko niemowląt z DG : Pracownicy służby zdrowia, którzy nie zalecają ograniczania diety w mleku dla niemowląt z DG, na ogół uważają, że DG nie ma znaczenia klinicznego – co oznacza, że ​​większość niemowląt i dzieci z DG wydaje się klinicznie dobrze sobie radzić. Duże badanie przeprowadzone w 2019 roku potwierdziło ten wniosek. Ponadto dostawcy ci mogą sprzeciwiać się przerywaniu lub ograniczaniu karmienia piersią, gdy nie ma wyraźnych dowodów na to, że jest to przeciwwskazane. Świadczeniodawcy ci mogą argumentować, że uznane korzyści zdrowotne wynikające z karmienia piersią przewyższają potencjalne ryzyko związane z nieznanymi jeszcze negatywnymi skutkami ciągłego kontaktu z mlekiem dla tych niemowląt. W przypadku niemowląt z DG, które nadal piją mleko, niektórzy lekarze zalecają ponowne sprawdzenie galaktozo-1-fosforanu we krwi (Gal-1P) lub galaktitolu w moczu przed ukończeniem 12 miesiąca życia, aby upewnić się, że poziomy tych metabolitów wracają do normy.

Uzasadnienie ograniczenia ekspozycji na mleko niemowląt z DG : Pracownicy służby zdrowia, którzy zalecają częściowe lub całkowite ograniczenie spożycia mleka dla niemowląt z DG, zazwyczaj powołują się na obawy związane z nieznanymi długoterminowymi konsekwencjami nienormalnie podwyższonego poziomu metabolitów galaktozy we krwi i tkankach małego dziecka. Niemowlęta z DG, które nadal piją mleko, gromadzą ten sam zestaw nieprawidłowych metabolitów galaktozy, co dzieci z klasyczną galaktozemią – np. galaktoza, Gal-1P, galaktonian i galaktitol – ale w mniejszym stopniu. Chociaż pozostaje niejasne, czy którykolwiek z tych metabolitów przyczynia się do długotrwałych powikłań rozwojowych, których doświadcza tak wiele starszych dzieci z klasyczną galaktozemią, teoretyczna możliwość, że mogą one powodować problemy u dzieci z DG, motywuje niektórych pracowników służby zdrowia do zalecania ograniczenia diety galaktozy dla niemowląt z DG. Przestawienie niemowlęcia z DG z mleka lub mieszanki mlecznej (o wysokiej zawartości galaktozy) na mieszankę o niskiej zawartości galaktozy szybko normalizuje metabolity galaktozy. Takie podejście jest uważane za potencjalnie zapobiegawcze, a nie reagowanie na objawy. Oczywiście, jeśli dziecko z DG, jak każde inne dziecko, wykazuje ostre objawy wrażliwości na mleko, wówczas przejście dziecka na formułę bezmleczną byłoby odpowiedzią na te ostre objawy.

Jeśli dziecko z DG zostanie przełączone na dietę o niskiej zawartości galaktozy z powodu obaw związanych z podwyższonym poziomem metabolitów galaktozy, lekarz może zalecić test prowokacyjny z galaktozą w celu ponownej oceny tolerancji galaktozy przed przerwaniem restrykcyjnej diety. Większość niemowląt i małych dzieci z DG, które są pod opieką specjalisty metabolicznego, jest wypisywana z dalszej obserwacji po udanej prowokacji galaktozą.

Co to jest wyzwanie galaktozowe? Celem wyzwania związanego z galaktozą jest sprawdzenie, czy dziecko jest w stanie metabolizować galaktozę z pożywienia w stopniu wystarczającym, aby zapobiec nieprawidłowemu gromadzeniu się metabolitów galaktozy, zwykle mierzonych jako Gal-1P we krwi lub galaktitol w moczu. W przypadku niemowląt z DG, które wykazywały podwyższone stężenie metabolitów galaktozy w momencie rozpoznania, ten test można wykorzystać do sprawdzenia, czy zdolność dziecka do przetwarzania galaktozy uległa poprawie.

Na przykład, aby zbadać metabolizm galaktozy, mierzy się wyjściowy poziom Gal-1P, gdy dziecko jest na diecie z ograniczeniem galaktozy. Jeśli poziom mieści się w normalnym zakresie (np. <1,0 mg/dl), zaleca się, aby rodzic/opiekun prowokował dziecko dietetyczną galaktozą, co oznacza karmienie dziecka dietą zawierającą normalne poziomy mleka i nabiału przez 2–4 tygodnie . Zaraz po tym czasie pobierana jest kolejna próbka krwi i analizowana pod kątem poziomu Gal-1P. Jeśli ten drugi wynik jest nadal w normalnym zakresie, mówi się, że dziecko pomyślnie zakończyło wyzwanie związane z galaktozą, a ograniczenia dietetyczne dotyczące galaktozy są zazwyczaj złagodzone lub przerwane. Jeśli drugi test wykaże podwyższone poziomy Gal-1P, rodzicowi/opiekunowi można zalecić wznowienie restrykcji galaktozowej u dziecka, a prowokację można powtórzyć po kilku miesiącach.

Rokowanie

Do niedawna niewiele było wiadomo o wynikach w DG po wczesnym dzieciństwie. Stało się tak, ponieważ wiele niemowląt z DG urodziło się w stanach, w których nie zostały zdiagnozowane przez NBS, a spośród tych, które zostały zdiagnozowane, większość została wypisana z obserwacji metabolicznej jako małe dzieci. Nie było zatem jasne, czy starsze dzieci z DG były bardziej narażone na długoterminowe problemy rozwojowe, a także nie było jasne, czy długoterminowe wyniki rozwojowe w DG mogą być modyfikowane przez kontakt z mlekiem w pierwszym roku życia. Warto zauważyć, że przedwczesna niewydolność jajników, częsty wynik wśród dziewcząt i kobiet z klasyczną galaktozemią, została sprawdzona w badaniach hormonalnych dziewcząt z DG i wykazano, że nie stanowi problemu.

Wcześniejsze badania dotyczące wyników rozwojowych dzieci z DG : Opublikowano cztery badania wyników rozwojowych dzieci z DG.

  • Pierwszym raportem opublikowanym w 2008 roku było badanie pilotażowe, w którym przyjrzano się markerom biochemicznym i wynikom rozwojowym w grupie 28 małych dzieci i małych dzieci z DG, z których część piła mleko przez niemowlęctwo, a część piła mleko modyfikowane o niskiej zawartości galaktozy. Autorzy stwierdzili, że metabolity galaktozy były znacząco podwyższone u niemowląt pijących mleko w porównaniu z tymi, które piły mleko modyfikowane o niskiej zawartości galaktozy. Jednak wszystkie dzieci uzyskały wyniki w normalnym zakresie w standardowych testach rozwoju dziecka.
  • Drugie badanie opublikowane w 2009 roku dotyczyło dzieci w wieku od 3 do 10 lat mieszkających w aglomeracji Atlanty i pytało, czy dzieci, u których zdiagnozowano DG jako noworodki w tej grupie, częściej niż ogół populacji otrzymują specjalne usługi edukacyjne w szkole. Odpowiedź brzmiała: tak. Konkretnie, 5 z 59 dzieci z DG w tej grupie otrzymało specjalne usługi edukacyjne w zakresie mowy/języka; odsetek ten był wyższy niż zgłaszany dla miejscowej ludności.
  • Trzeci raport, opublikowany w 2015 r., był bardzo małym badaniem pilotażowym obejmującym bezpośrednią ocenę 15 dzieci w wieku od 6 do 11 lat; 15 miało DG, a 5 nie. Dzieci z grupy DG wykazywały wolniejsze przetwarzanie słuchowe niż grupa kontrolna. Grupa DG wykazała również pewne niewielkie różnice w pamięci słuchowej, receptywnym języku/umiejętnościach słuchania, funkcjonowaniu społeczno-emocjonalnym, równowadze i precyzyjnej koordynacji ruchowej.
  • Raport końcowy dotyczący wyników rozwojowych dzieci z galaktozemią Duarte, opublikowany w 2019 r., dotyczył 350 dzieci w wieku od 6 do 12 lat: 206 z DG i 144 z grupy kontrolnej. Spośród dzieci z DG około 40% piło mleko jako niemowlęta, a około 60% piło mleko modyfikowane o niskiej zawartości galaktozy. Naukowcy przeprowadzili bezpośrednie oceny w 5 domenach rozwojowych dla wszystkich dzieci, uzyskując 73 wyniki, które zostały przetestowane pod kątem możliwego związku z DG. Wyniki „10 najlepszych” zostały również przetestowane pod kątem możliwego związku z ekspozycją na mleko wśród uczestników badania z DG. Wyniki wyraźnie wykazały brak istotnego związku wyników dla któregokolwiek z testowanych wyników rozwojowych ze statusem DG. Wyniki wykazały również brak istotnego związku wyników dla testowanych wyników z ekspozycją pokarmową na mleko w okresie niemowlęcym wśród dzieci z DG w badaniu. W granicach badania wyniki te pokazują, że dzieci z DG nie są narażone na zwiększone ryzyko problemów rozwojowych, a ekspozycja na mleko w okresie niemowlęcym nie prowadzi do problemów rozwojowych w późniejszym dzieciństwie.

Epidemiologia

Częstość występowania DG w Stanach Zjednoczonych (USA) można oszacować tylko dlatego, że nie ma prawdziwego nadzoru populacji pod kątem tego schorzenia. Różnice w metodach NBS skutkują bardzo różnymi wskaźnikami wykrywalności w różnych stanach. Na przykład w niektórych stanach USA DG jest wykrywany przez NBS u maksymalnie 1 na 3500 przebadanych niemowląt, podczas gdy w innych stanach zasadniczo nie jest wykrywany. Częstość występowania DG w populacji USA szacuje się na około 1 na 4000, co stanowi ponad 10-krotność częstości występowania klasycznej galaktozemii. Warto zauważyć, że ze względu na różne częstości alleli dla alleli G i D2 GALT w różnych populacjach ludzkich, DG występuje głównie wśród niemowląt pochodzenia europejskiego i bardzo rzadko wśród niemowląt pochodzenia afrykańskiego lub azjatyckiego.

  1. . ^ a b c d e f g hi j k l m Fridovich-Keil, J. i in., Duarte Variant Galactosemia, w GeneReviews, R. Pagon i in., Editors   2014, Uniwersytet Waszyngtoński, Seattle. Recenzja. PMID 25473725
  2. ^ a b Berry, G., Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia , w GeneReviews, R. Pagon i in., Editors. 2014, Uniwersytet Waszyngtoński, Seattle. Recenzja.
  3. ^ a b c d   Carlock, G., Fischer, ST, Lynch, ME, Potter, NL, Coles, CD, Epstein, MP, ... & Wilson, E., Wyniki rozwojowe w galaktozemii Duarte. 2018 Pediatria, doi: 10.1542/peds.2018-2516. PMID 30593450
  4. ^ a b c   Pyhtila, BM i in., Badania przesiewowe noworodków w kierunku galaktozemii w Stanach Zjednoczonych: patrzenie wstecz, rozglądanie się i patrzenie w przyszłość. Przedstawiciel JIMD, 2015. 15: s. 79-93. Recenzja. PMID 24718839
  5. ^   Van Calcar SC, Bernstein LE, Rohr FJ, Scaman CH, Yannicelli S, Berry GT. Ponowna ocena trwającego całe życie ciężkiego ograniczenia galaktozy w leczeniu żywieniowym klasycznej galaktozemii. Mol Genet Metab. Lipiec 2014;112(3):191-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.04.004. Epub 2014 2 maja. Recenzja. ID 24857409
  6. ^ Tran, TT i in., Wariant de novo w galaktozo-1-P urydylotransferazie (GALT) prowadzący do klasycznej galaktozemii. Przedstawiciel JIMD, 2015. 19: s. 1-6
  7. Bibliografia   _ znaczenie obrazowania żyły wrotnej. J Inherit Metab Dis. 2004;27(1):11-8. PMID 14970742
  8. ^ a b c Fernhoff, PM, Duarte galaktozemia: jak słodko jest? Clin Chem, 2010. 56(7): s. 1045-6.
  9. ^   McCandless, SE, 2019. Odpowiadanie na pytanie starsze niż większość pediatrów: co zrobić z galaktozemią typu Duarte Variant. Pediatria, 143(1). doi: 10.1542/peds.2018-3292 PMID 30593448
  10. ^ a b   Ficicioglu, C. i in., Monitorowanie stanu biochemicznego u dzieci z galaktozemią Duarte: użyteczność galaktozy, galaktitolu, galaktonianu i 1-fosforanu galaktozy. Clin Chem, 2010. 56(7): s. 1177-82. PMID 20489133
  11. ^   Badik, JR i in., Funkcja jajników w galaktozemii Duarte. Fertil Steril, 2011. 96(2): s. 469-473 e1. PMID 21719007
  12. ^ a b Ficicioglu, C. i in., Duarte (DG) galaktozemia: badanie pilotażowe oceny biochemicznej i neurorozwojowej u dzieci wykrytych w badaniach przesiewowych noworodków. Mol Genet Metab, 2008. 95(4): s. 206-12.
  13. ^   Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. Długoterminowe problemy z rozwojem mowy i języka wśród dzieci z galaktozemią Duarte. Genet Med. Grudzień 2009;11(12):874-9. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181c0c38d. PMID 19904210
  14. ^   Lynch ME, Potter NL, Coles CD, Fridovich-Keil JL. Wyniki rozwojowe dzieci w wieku szkolnym z galaktozemią Duarte: badanie pilotażowe. Przedstawiciel JIMD 2015;19:75-84. doi: 10.1007/8904_2014_370. Epub 2015 15 lutego. PMID 25681083
  15. Bibliografia _ Pochodzenie, dystrybucja i ekspresja allelu Duarte-2 (D2) urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej. Hum Mol Genet. 1 maja 2009;18(9):1624-32. doi: 10.1093/hmg/ddp080. Epub 2009 18 lutego.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Duarte_galaktosemia&oldid=1100633041 ”