Globo H

Globo H
Globo H - structure.png
Nazwy
nazwa IUPAC
N-((2S,3R,E)-1-(((2R,3R,4R,5S,6R)-5-(((2S,3R,4R,5R,6R)-5-(((2R, 3R,4S,5S,6R)-4-(((2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-dihydroksy -6-(hydroksymetylo)-3-(((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroksy-6-metylotetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy)tetrahydro-2H-piran -2-ylo)oksy)-5-hydroksy-6-(hydroksymetylo)tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy)-3,5-dihydroksy-6-(hydroksymetylo)tetrahydro-2H-piran-2-yl )oksy)-3,4-dihydroksy-6-(hydroksymetylo)tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy)-3,4-dihydroksy-6-(hydroksymetylo)tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy )-3-hydroksyoktadec-4-en-2-ylo)palmitamid
Inne nazwy
  • globoheksaozyloceramid
  • α-L-Fuc-(1→2)-β-D-Gal-(1→3)-β-D-GalNAc-(1→3)-α-D-Gal-(1→4)-β- D-Gal-(1→4)-α-D-GlcOCeramid
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CHEBI
  • InChI=1S/C72H130N2O32/c1-5-7-9-11-13-15-17-19-21-23-25-27-29-31-42(81)41(74-48(82)32- 30-28-26-24-22-20-18-16-14-12-10-8-6-2)38-95-68-59(92)56(89)62(46(36-78) 100-68)102-70-60(93)57(90)63(47(37-79)101-70)103-71-61(94)65(53(86)45(35-77)98- 71)105-67-49(73-40(4)80)64(52(85)44(34-76)97-67)104-72-66(55(88)51(84)43(33- 75)99-72)106-69-58(91)54(87)50(83)39(3)96-69/h29,31,39,41-47,49-72,75-79,81, 83-94H,5-28,30,32-38H2,1-4H3,(H,73,80)(H,74,82)/b31-29+/t39-,41-,42+,43+, 44+,45+,46+,47+,49+,50+,51-,52+,53-,54+,55-,56+,57+,58-,59+,60+,61+ ,62+,63-,64+,65-,66+,67-,68+,69-,70-,71+,72-/m0/s1
    Klucz: NQUSQNBGWFMOFP-PBNVMRQJSA-N
  • CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H] ]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@ H]4O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]5O[C@H](CO)[C@H](O) [C@H](O)[C@H]5O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C @@H]5O)[C@H]4NC(C)=O)[C@H]3O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C @H]1O)NC(CCCCCCCCCCCCCC)=O
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).

Globo H ( globoheksaozyloceramid ) to antygen glikosfingolipidowy z serii globo , obecny na zewnętrznej błonie niektórych komórek nowotworowych . Globo H nie ulega ekspresji w normalnych komórkach tkankowych, ale ulega ekspresji w wielu typach nowotworów , w tym w raku piersi, prostaty i trzustki. Wyłączność Globo H na komórki nowotworowe sprawia, że ​​jest on przedmiotem zainteresowania w terapiach przeciwnowotworowych.

Struktura

Struktura chemiczna Globo H

Zdefiniowany przez przeciwciało monoklonalne MBr1, Globo H został wyizolowany z linii komórkowej raka sutka MCF-7 , a jego strukturę określono za pomocą kilku analiz, w tym spektroskopii NMR i analizy metylacji. Globo H składa się z heksasacharydu o strukturze Fucα(1-2)Galβ(1-3)GalNAcβ(1-3)Galα(1-4)Galβ(1-4)Glcβ(1) z ceramidem przyłączonym do jego końca pierścień glukozy w pozycji 1 wiązania beta.

Synteza

Biosynteza

Biosynteza Globo H

Szlak biosyntezy Globo H jest zaangażowany w szlaki syntezy innych antygenów glikosfingolipidowych z serii globo, które są również specyficzne dla komórek nowotworowych, w tym specyficzny dla stadium embrionalny antygen-3 (SSEA3) i specyficzny dla stadium embrionalny antygen-4 (SSEA4). Szlak biosyntezy tych antygenów obejmuje enzym β 1,3-galaktozylotransferazę V (β3GalT5). β3GalT5 katalizuje galaktozylację globozydu-4 (Gb4) do SSEA3. SSEA3 można następnie przekształcić w SSEA4 przez sialilotransferazę dodającą grupę kwasu sialowego na jego końcu lub można go przekształcić w Globo H przez fukozylotransferazę dodanie pierścienia fukozy na jego końcu. Odgrywając rolę w tworzeniu trzech różnych antygenów specyficznych dla raka, β3GalT5 jest szczególnie interesujący ze względu na jego znaczenie w leczeniu raka i wykazano, że ma kluczowe znaczenie dla przeżycia komórek rakowych.

Synteza chemiczna

W celu zbadania jego potencjału jako celu terapii przeciwnowotworowej Globo H został zsyntetyzowany w laboratorium. Jedną syntezę uzyskuje się najpierw budując dwa trisacharydy z ich składowych cukrów, a następnie łącząc je. Trisacharydy, z większością ich grup funkcyjnych chronionych, aby zapobiec reakcjom ubocznym, są połączone, tworząc wiązanie GalNAcβ(1-3)Gal. Grupę tioetylową dodaje się w pozycji 1 na jednym z zabezpieczonych pierścieni galaktozy oraz w obecności triflatu metylu , to reaguje z grupą hydroksylową w pozycji 3 drugiej galaktozy, łącząc trisacharydy i tworząc heksasacharyd. Ceramid dodaje się w pozycji 1 końcowego pierścienia glukozy po utworzeniu heksasacharydu.

Globo H jako cel terapeutyczny

Jako antygen węglowodanowy związany z nowotworem (TACA), Globo-H jest obiecującym celem klinicznym dla immunoterapii. Chociaż glikosfingolipid jest nieobecny w normalnych tkankach, ulega nadekspresji w różnych typach komórek raka nabłonka, w tym w ludzkich nowotworach trzustki, żołądka, płuc, jelita grubego, przełyku i piersi.

Szczepionki przeciwnowotworowe Globo H

Charakter TACA Globo-H pozwala na jego wykorzystanie jako szczepionki przeciwnowotworowej, indukującej odpowiedź przeciwciał przeciwko epitopowi. Wynikająca z tego odporność humoralna mogłaby umożliwić selektywną eliminację guzów prezentujących Globo H. Tajwańska firma biofarmaceutyczna OBI Pharma, Inc. jako pierwsza opracowała Adagloxad Simolenin (OBI-822), heksasacharyd Globo H skoniugowany z immunostymulującym białkiem nośnikowym KLH . Trwa badanie fazy III GLORIA oceniające wpływ immunogenu opartego na węglowodanach na potrójnie ujemnego raka piersi wysokiego ryzyka (TNBC) z szacowaną datą zakończenia w 2027 r.

Opracowano alternatywne koniugaty szczepionek, które pozwalają uniknąć problemów związanych z nośnikiem białkowym KLH , zastępując go nośnikiem na bazie lipidów lub węglowodanów. Przykłady obejmują zastosowanie lipidu A lub całkowicie węglowodanowych koniugatów szczepionek, takich jak Globo H-PS A1

Przeciwciała anty-Globo H

Przeciwciała ukierunkowane na Globo H to kolejna strategia obecnie oceniana w przestrzeni terapeutycznej raka. OBI-888 firmy OBI Pharma to humanizowane przeciwciało IgG1 , które selektywnie wiąże się z antygenem Globo H wśród innych glikosfingolipidów serii Globo , takich jak SSEA-3 i SSEA-4. Dodatkowo, badania in vivo OBI-888 w różnych modelach ksenoprzeszczepów Globo H-dodatnich (GH + ) wykazały obiecujące wyniki hamowania wzrostu nowotworu. Szacuje się, że badanie fazy I/II fazy I/II prowadzone przez OBI-888 na ludziach dotyczące leczenia przerzutowych i miejscowo zaawansowanych guzów litych zakończy się w grudniu 2022 r.

dodatkowo opracowano pierwszy w swojej klasie koniugat przeciwciało-lek (ADC) 0BI-999, łączący OBI-888 z monometyloaurystatyną E , syntetycznym środkiem przeciwnowotworowym. ADC przechodzi obecnie badanie fazy II u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, którego przewidywany termin zakończenia to grudzień 2023 r. W grudniu 2019 r. i styczniu 2020 r. lek OBI-999 otrzymał od FDA dwa oznaczenia leku sierocego do leczenia chorób trzustki i żołądka rak.

  1. ^ a b c d e f g h   Chuang, Po-Kai; Hsiao, Michael; Hsu, Tsui-Ling; Chang, Chuan-Fa; Wu, Chung-Yi; Chen, Bo-Rui; Huang, Han-Wen; Liao, Kuo-Shiang; Chen, Chen-Chun; Chen, Chi-Long; Yang, Shun-Min (26.02.2019). „Szlak sygnałowy glikosfingolipidów z serii globo i β1,3-galaktozylotransferazy V (β3GalT5) w raku piersi” . Obrady Narodowej Akademii Nauk . 116 (9): 3518–3523. doi : 10.1073/pnas.1816946116 . ISSN 0027-8424    . PMC 6397564 . PMID 30808745 .
  2. ^ ab Hung , Jung-Tung; Cheng, Jing-Yan; Wu, Chia-Cheng; Yu, Alice L. (2012-04-15). „Streszczenie 2529: Monoklonalne przeciwciało anty-Globo H, VK9 może pośredniczyć w CDC/ADCC i hamować adhezję komórek nowotworowych Globo H+ do macierzy pozakomórkowej” . Streszczenie 2529: Monoklonalne przeciwciało anty-Globo H, VK9, może pośredniczyć w CDC/ADCC i hamować adhezję komórek nowotworowych Globo H+ do macierzy pozakomórkowej . Doroczne spotkanie Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem, Proceedings . Tom. 72. s. 2529. doi : 10.1158/1538-7445.AM2012-2529 . ISSN   0008-5472 .
  3. ^    Yang, Ching-Yao; Lin, Mong-Wei; Chang, Yih-Leong; Wu, Chen Tu (2017-12-12). „Ekspresja Globo H jest związana z mutacjami kierowcy i ekspresją PD-L1 w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium I” . Biomarkery raka . 21 (1): 211–220. doi : 10.3233/CBM-170660 . ISSN 1875-8592 . PMID 29036791 .
  4. Bibliografia   _ Kim, W Jong; Hu, Shuanghua; Bilodeau, Mark T.; Randolph, John T.; Kwon, Ohyun ; Danishefsky, Samuel J. (1996-11-20). „Całkowita synteza i dowód struktury antygenu ludzkiego guza piersi (Globo-H)” . Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego . 118 (46): 11488–11500. doi : 10.1021/ja962048b . ISSN 0002-7863 .
  5. Bibliografia    _ Levery, SB; Sonnino S.; Ghidoni R.; Canevari S.; Kannagi, R.; Hakomori, S. (10.12.1984). „Charakterystyka antygenu glikosfingolipidowego określonego przez przeciwciało monoklonalne MBr1 wyrażane w normalnych i nowotworowych komórkach nabłonka ludzkiego gruczołu sutkowego” . Journal of Biological Chemistry . 259 (23): 14773–14777. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42669-X . ISSN 0021-9258 . PMID 6501317 .
  6. ^    Wang, Cheng-Chi; Huang, Yen-Lin; Ren, Chien Tai; Lin, Chin-Wei; Zawieszony, Jung-Tung; Yu, Jyh-Cherng; Yu, Alicja L.; Wu, Chung-Yi; Wong, Chi-Huey (2008-08-19). „Mikromacierz glikanowa Globo H i pokrewnych struktur do ilościowej analizy raka piersi” . Obrady Narodowej Akademii Nauk . 105 (33): 11661–11666. Bibcode : 2008PNAS..10511661W . doi : 10.1073/pnas.0804923105 . ISSN 0027-8424 . PMC 2575271 . PMID   18689688 .
  7. ^     Detzner, Johanna; Pohlentz, Gottfried; Müthing, Johannes (2020-06-04). „Słuszne przypuszczenie uszkodzenia rozwijających się erytrocytów, w którym pośredniczy toksyna Shiga, w zespole hemolityczno-mocznicowym związanym z EHEC” . Toksyny . 12 (6): 373. doi : 10.3390/toxins12060373 . ISSN 2072-6651 . PMC 7354503 . PMID 32512916 .
  8. ^    Cheung, Sarah KC; Chuang, Po-Kai; Huang, Han-Wen; Hwang-Verslues, Wendy W.; Cho, Candy Hsin-Hua; Yang, Wen-Bin; Shen, Chia Ning; Hsiao, Michael; Hsu, Tsui-Ling; Chang, Chuan-Fa; Wong, Chi-Huey (2015-12-17). „Zarodkowy antygen-3 specyficzny dla stadium (SSEA-3) i β3GalT5 to specyficzne dla raka i znaczące markery komórek macierzystych raka piersi” . Obrady Narodowej Akademii Nauk . 113 (4): 960–965. doi : 10.1073/pnas.1522602113 . ISSN 0027-8424 . PMC 4743801 .   PMID 26677875 .
  9. ^ a b c d e   Bilodeau, Mark T .; Park, Tae Kyo; Hu, Shuanghua; Randolph, John T.; Danishefsky, Samuel J.; Livingston, Philip O.; Zhang, Shengli (1995-07-01). „Całkowita synteza antygenu związanego z ludzkim nowotworem piersi” . Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego . 117 (29): 7840–7841. doi : 10.1021/ja00134a043 . ISSN 0002-7863 .
  10. Bibliografia    _ Cordon-Cardo, Carlos; Zhang, Helen S.; Reuter, Victor E.; Adluri, Sucharita; Hamilton, Wm. Bradleya; Lloyd, Kenneth O.; Livingston, Philip O. (1997-09-26). <42::aid-ijc8>3.0.co;2-1 "Wybór antygenów nowotworowych jako celów ataku immunologicznego przy użyciu immunohistochemii: I. Koncentracja na gangliozydach" . Międzynarodowy Dziennik Raka . 73 (1): 42–49. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19970926)73:1<42::aid-ijc8>3.0.co;2-1 . ISSN 0020-7136 . PMID 9334808 .   S2CID 22303340 .
  11. ^   Chen, I-Ju; Yang, Ming-Chen; Chen, Yu-Jung (13.08.2020). „Streszczenie 2946: Częstość występowania Globo H w różnych typach nowotworów: piersi, trzustki, płuc, żołądka, jelita grubego, wątroby i przełyku” . Terapii Eksperymentalnej i Molekularnej . Badania nad rakiem . Tom. 80. Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem. P. 2946. doi : 10.1158/1538-7445.am2020-2946 . S2CID 225447790 .
  12. ^ ab Danishefsky    , Samuel J.; Shue, Youe-Kong; Chang, Michael N.; Wong, Chi-Huey (2015-03-17). „Opracowanie szczepionki przeciwnowotworowej Globo-H” . Rachunki badań chemicznych . 48 (3): 643–652. doi : 10.1021/ar5004187 . ISSN 0001-4842 . PMID 25665650 .
  13. ^ Rugo, Nadzieja S .; Chow, Louis WC; Cortes, Javier; Fasching, Peter A.; Hsu, Pei; Huang, Chiun Sheng; Kim, Sung-Bae; Lu, Yen-Shen; Melisko, Michelle E.; Nanda, Rita; Sharma, Priyanka (20.05.2020). „Faza III, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia adagloksadem simoleniną (OBI-822) i OBI-821 u pacjentów z wysokim ryzykiem potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) we wczesnym stadium za powtórkę” . Dziennik Onkologii Klinicznej . 38 (15): TPS599. doi : 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.tps599 .    ISSN 0732-183X . S2CID 219778189 .
  14. Bibliografia     _ Liao, Guochao; Mandal, Satadru S.; Suryawanshi, Sharad; Guo, Zhongwu (2015). „W pełni syntetyczna samoadiuwantowa szczepionka globo H-Based wywołała silną odporność przeciwnowotworową za pośrednictwem komórek T” . Nauka chemiczna . 6 (12): 7112–7121. doi : 10.1039/c5sc01402f . ISSN 2041-6520 . PMC 4762603 . PMID 26918109 .
  15. Bibliografia     _ Trabbic, Kevin R.; Shi, Mengchao; Nishat, Sharmeen; Eradi, Pradheep; Kleski, Kristopher A.; Andreana, Peter R. (2020). „Synteza chemiczna i ocena immunologiczna całkowicie węglowodanowego koniugatu Globo H-PS A1” . Nauka chemiczna . 11 (48): 13052–13059. doi : 10.1039/d0sc04595k . ISSN 2041-6520 . PMC 8163331 . PMID 34123241 .
  16. Bibliografia   _ Yang, Ming-Chen; Shia, Chi-Sheng; Tsao, Chun-Yen; Lai, Jiann-Shiun; Chen, I-Ju (2019-07-01). „Streszczenie 4814: Specyficzność, biodystrybucja, ukierunkowanie na nowotwór i farmakokinetyka nowego humanizowanego przeciwciała anty-Globo H, OBI-888, do immunoterapii raka” . Terapii Eksperymentalnej i Molekularnej . Badania nad rakiem . Tom. 79. Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem. P. 4814. doi : 10.1158/1538-7445.am2019-4814 . S2CID 242693378 .
  17. Bibliografia   _ Yang, Ming-Chen; Tsai, Yi-Chien; Chang, Hui-Wen; Hsieh, Chang-Lin; Chen, Yu-Jung; Lee, Kuang-Hsiu; Lai, Jiann-Shiun; Chen, I-Ju (2019-07-01). „Streszczenie 544: Skuteczność przeciwnowotworowa i potencjalny mechanizm działania nowego terapeutycznego humanizowanego przeciwciała anty-Globo H, OBI-888” . Badania kliniczne (z wyłączeniem badań klinicznych) . Badania nad rakiem . Tom. 79. Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem. P. 544. doi : 10.1158/1538-7445.am2019-544 . S2CID 241616016 .
  18. ^ OBI Pharma, Inc (2020-08-04). „Otwarte badanie fazy I/II, zwiększania dawki i rozszerzania kohorty, oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) i aktywność terapeutyczną OBI-888 u pacjentów z guzami litymi miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami” . {{ cite journal }} : Cite journal wymaga |journal= ( pomoc )
  19. ^   Yang, Ming-Chen; Chen, Yu-Jung; Shia, Chi-Sheng; Chang, Hui-Wen; Li, Wan-Fen; Yu, Cheng-Der Tony; Chen, I-Ju (2019-07-01). „Streszczenie 4815: Nowy koniugat przeciwciało-lek ukierunkowany na Globo H ze specyficznością wiązania i skutecznością przeciwnowotworową w wielu typach raka” . Terapii Eksperymentalnej i Molekularnej . Badania nad rakiem . Tom. 79. Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem. P. 4815. doi : 10.1158/1538-7445.am2019-4815 . S2CID 219265652 .
  20. ^    Tsimberidou, Apostolia Maria; Ajani, Jaffer A.; Hsu, Pei; Chen, I-Ju; Pearce, Tillman E. (20.05.2020). „Badanie fazy I / II, otwarte, ze zwiększaniem dawki i rozszerzeniem kohorty, oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i aktywność terapeutyczną OBI-999 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi” . Dziennik Onkologii Klinicznej . 38 (15): TPS3657. doi : 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.tps3657 . ISSN 0732-183X . S2CID 219773934 .
  21. ^ Inc, OBI Pharma. „OBI Pharma przyznała US FDA oznaczenie leku sierocego do leczenia raka żołądka dla jego koniugatu przeciwciało-lek (ADC) ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej, OBI-999” . www.prnewswire.com . Źródło 2021-02-27 . {{ cite web }} : |last= ma nazwę ogólną ( pomoc )
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Globo_H&oldid=1138044681 ”