Hektochloryna
|
|
| Identyfikatory | |
|---|---|
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C27H34Cl2N2O9S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 665,59 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Hektochloryna jest lipopeptydem , który wykazuje silne działanie przeciwgrzybicze przeciwko C. albicans i wielu patogenom roślin, a także hamuje wzrost ludzkich linii komórkowych poprzez hiperpolimeryzację aktyny . Pierwotnie został wyizolowany z nitkowatej cyjanobakterii Moorea producens JHB, zebrany z Hector Bay, Jamajka, 1996, który jest szczepem znanym również jako producent innych dwóch silnych biomolekuł o nazwach Jamaicamide A i Cryptomaldamide. Ze względu na jego aktywność przeciwko patogenom roślin, próby syntetyczne wyjaśniły całkowitą syntezę tego związku w 2002 roku. Moorea są zwykle głównym składnikiem diety niektórych zajęcy morskich , które koncentrują metabolity sinic jako mechanizm obrony przed drapieżnikami. Dlatego w 2005 r. ponownie wyizolowano hektochlorynę z tajskiego zająca morskiego Bursatella leachii , wraz z nowym analogiem, deacetylohektochloryną. Kolejna reizolacja hektochloryny została zgłoszona w 2013 roku z innego Moorea producens (RS05), wyizolowanego z Morza Czerwonego , zaskakującego w środowisku nietropikalnym, w przeciwieństwie do innych szczepów Moorea wyizolowanych wcześniej. Przewidywana biosynteza hektochloryny została opublikowana w 2007 roku i polega na hybrydzie NRPS-PKS z kwasem heksanowym jako jednostka startowa, która ulega dwukrotnemu halogenowaniu w pozycji 5, tworząc dość rzadką grupę gem-dichloro, która wraz z dwiema jednostkami kwasu 2,3-dihydroksyizowalerianowego (DHIV) tworzy bardzo interesującą bioaktywną cząsteczkę.
Biosynteza
Biosyntetyczny klaster genów (BGC) składa się z ośmiu genów (ryc. 1A), z których siedem jest bezpośrednio związanych z syntezą cząsteczki (hctA-B i hctD-H, na zielono) i przewiduje się, że jeden koduje transpozazę ( hctC, na żółto), co wydaje się być związane z ruchliwością genu, a nie z syntezą cech cząsteczki. Klaster jest również otoczony przez inne 5 ORF (otwarte ramki odczytu), w tym trzy hipotetyczne białka, endonukleazę naprowadzającą i odwrotną transkryptazę o nieznanej funkcji w odniesieniu do mechanistyki biosyntezy cząsteczki.
Biosynteza hektochloryny rozpoczyna się od hctA (ryc. 1A), odpowiedzialnego za jednostkę startową, która ma 53% podobieństwa do syntetazy Acyl-ACP u Fischerelli i przewiduje się, że wytworzy kwas heksanowy , który rozpoczyna cząsteczkę hektochloryny. Ten kwas heksanowy zostaje halogenowany przy piątym węglu przez gen hctB, generując grupę gem-dichloro w kwasie 5,5-dichloroheksanowym. W przypadku takich, hctB ma jedną domenę halogenowania na N-końcu, która jest w 47% podobna do halogenazy w Microcystis aeruginosa , a także zawiera wszystkie konserwatywne reszty do wiązania Fe2+/2- kofaktor oksoglutaranu . Na C-końcu obecna jest jedna domena ACP, która jest dość homologiczna z kilkoma innymi domenami ACP u cyjanobakterii, takimi jak Curacin A , Jamaicamide. Jak wspomniano wcześniej, hctC jest transpozazą o nieznanej funkcji i nie jest bezpośrednio związana z syntezą cząsteczki. Następnie ten 5,5-dichloroheksanowy otrzymuje jedno rozszerzenie KS przez hctD. Ten gen składa się z pojedynczego modułu KS o minimalnej konfiguracji (KS-AT-CP) plus jeden KR i cMT, wytwarzając kwas 7,7-dichloro-3-hydroksy-2-metylooktanowy. HctE składa się z dwumodułowego NRPS, z którego pierwszy moduł zawiera kwas izowalerianowy a drugi moduł zawiera heterocykliczną cysteinę . W pierwszym module domena adenylacji (domena A) ma mutację zastępującą konserwowaną asparaginianową (Asp235), która jest związana z interakcjami z grupą aminową pokrewnego aminokwasu , a zatem zawiera kwas izowalerianowy zamiast aminokwasu. Ta grupa hydroksylowa, która zastępuje grupę aminową, kondensuje z poprzednim karbonylem z przedłużenia KS. Drugi moduł ma 67% identyczności z CurF i BarG (z Curacin A i Barbamide BGC) i przewiduje się, że będzie adenylanem i heterocyklizować cysteinę, a także utleniać ją przez oksydazę zależną od FMN obecną pomiędzy motywami konserwowanymi przez adenlyację, katalizując tworzenie pierścienia tiazolowego (ryc. 1C). Gen HctF ma niezwykłe podobieństwo do hctE, chociaż istnieją dwie główne różnice: włączony kwas izowalerianowy nie kondensuje z grupą hydroksylową, która zastępuje grupę aminową, zamiast tego kondensuje z grupą hydroksylową w łańcuchu bocznym utworzonym przez utlenianie P450 (Rysunek 1B); hctF ma dodatkową tioesterazy , która przekształca tioester wiązanie z wiązaniem estrowym i katalizują atak z C-końcowej wolnej grupy hydroksylowej na ten nowo utworzony ester, cyklizując cząsteczkę. Ostateczne geny hctG i hctH prawdopodobnie kodują dwa P450, które utleniają łańcuch boczny obu kwasów izowalerianowych (ryc. 1D). Wreszcie modyfikacja po NRPS zachodzi w wolnej grupie hydroksylowej z drugiego kwasu izowalerianowego, dodając grupę acetylową . To dodanie nie jest przewidywane w obecnej biosyntezie, chociaż brak tej modyfikacji po NRPS skutkowałby wytworzeniem wspomnianego wcześniej analogu, deacetylohektochloryny.
Obecnie w bazie danych MarinLit inne związki (oprócz deacetylohektochloryny i hektochloryny), które zawierają tę dość niezwykłą grupę gem-dichloro, to lyngbyabellin AN, 27-deoxylyngbyabellin A i dolabellin, wszystkie zsyntetyzowane z gatunku Moorea. Większość lyngbyabellin zawiera również w swojej strukturze DHIV, a także dolabellinę. Rycina 2 porównuje struktury deacetylohektochloryny, hektochloryny, lyngbyabellin B i dolabellin. Ten rysunek ilustruje podobieństwa (kolor czarny) i różnice (kolor czerwony) między tymi związkami w porównaniu z deacetylohektochloryną. Wszystkie te związki (oprócz hektochloryny) nie mają opublikowanej proponowanej biosyntezy.
