Hemochromatoza typu 3

Hemochromatoza typu 3
Inne nazwy	Hemochromatoza związana z TFR2
Specjalność	Hematologia

Hemochromatoza typu 3 jest rodzajem zespołu przeładowania żelazem związanego z niedoborami receptora transferyny 2 . Wykazuje autosomalny recesywny wzór dziedziczenia. Pierwszy potwierdzony przypadek został zdiagnozowany w 1865 roku przez francuskiego lekarza Trousseau. Później w 1889 roku niemiecki lekarz von Recklinghausen wskazał, że wątroba zawiera żelazo, a ponieważ uważa się, że przyczyną jest krwawienie, nazwał pigment „hemochromatozą”. W 1935 roku, przełomowa książka angielskiego lekarza Sheldona, zatytułowana Hemochromatosis, dokonali przeglądu opisów przypadków 311 pacjentów i przedstawili pogląd, że hemochromatoza jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym. Hemochromatoza dziedziczna jest wrodzonym zaburzeniem, które wpływa na regulację metabolizmu żelaza, powodując zwiększone wchłanianie żelaza w jelitach i stopniowe odkładanie się patologicznych złogów żelaza w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, torebkach stawowych i skórze. Przeładowanie żelazem może potencjalnie powodować poważne choroby w wieku od 40 do 50 lat. W końcowej fazie choroby głównymi objawami są marskość wątroby, cukrzyca i brązowy kolor skóry. Istnieją cztery typy dziedzicznej hemochromatozy, które są klasyfikowane w zależności od wieku zachorowania i innych czynników, takich jak przyczyna genetyczna i sposób dziedziczenia.

Objawy i symptomy

Obecność hemochromatozy typu 3 można rozpoznać po wielu jej oznakach i objawach w różnych układach organizmu. Układy dotknięte hemochromatozą typu 3 obejmują układ kostny, hormonalny, sercowo-naczyniowy, neurologiczny, moczowo-płciowy i powłokowy. Istnieją również implikacje związane z hematologią danej osoby, wynikami analiz laboratoryjnych i jej wątrobą.

Osoby, które odziedziczyły hemochromatozę typu 3, mogą przebiegać bezobjawowo nawet w 75% przypadków. Najczęstsze objawy u osób z objawami mogą obejmować silne zmęczenie (75%), impotencję (45%), bóle stawów (44%), hepatomegalię (13%), pigmentację skóry i zapalenie stawów.

Konkretne choroby i stany, które wykazują korelację z hemochromatozą typu 3, są następujące:

Dotknięte systemy i związane z nimi objawy

System	Objaw/Choroba
Szkieletowy	Artretyzm
Hematologia	Niedokrwistość Limfopenia Neutropenia plamica małopłytkowa
Układ moczowo-płciowy (mężczyzna)	Impotencja Zmniejszone libido hipogonadyzm
Układ moczowo-płciowy (kobieta)	Brak menstruacji
Dokrewny	Cukrzyca
neurologiczne	Zmęczenie
Brzuch, Wątroba	Marskość Zwłóknienie
Układ sercowo-naczyniowy	Kardiomiopatia
Pokrywający	Przebarwienia
Nieprawidłowości laboratoryjne	Zwiększona ferrytyna w surowicy Zwiększone żelazo w surowicy Zwiększone nasycenie transferyną Zwiększone transaminazy wątrobowe

Genetyka

Wzór dziedziczenia

Choroba hemochromatoza typu 3 dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Osoby z tą chorobą wykazują mutację w obu kopiach TFR2 lub jako złożone heterozygoty (dwie mutacje z jedną mutacją w TFR2 i jedną w HFE). Osoby z tylko jedną zmutowaną kopią TFR2 i bez mutacji w HFE są oznaczane jako nosiciele . Nosiciele zazwyczaj nie wykazują objawów choroby. Wykazano, że ta choroba ma zmniejszoną penetrację . Dlatego niektóre osoby z patogennymi wariantami genu TFR2 mogą nigdy nie wykazywać objawów związanych z chorobą.

Zaangażowany gen

Gen związany z pacjentami, u których zdiagnozowano hemochromatozę typu 3, to TFR2 (lub HFE3).

HFE (nie to samo co HFE3) jest najczęściej przyczyną dziedzicznej hemochromatozy. Gen HFE zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania białka, które znajduje się na powierzchni komórek, głównie komórek wątroby i jelit. Białko HFE znajduje się również na niektórych komórkach układu odpornościowego. Białko HFE oddziałuje z innymi białkami na powierzchni komórki, wykrywając ilość żelaza w organizmie. Kiedy białko HFE jest przyłączone do białka zwanego receptorem transferyny 1, receptor nie może wiązać się z białkiem zwanym transferyną. Gdy receptor transferyny 1 jest związany z transferyną, żelazo dostaje się do komórek wątroby. Jest więc prawdopodobne, że białko HFE reguluje poziom żelaza w komórkach wątroby, zapobiegając wiązaniu się transferyny z receptorem transferyny 1. Białko HFE reguluje produkcję białka zwanego hepcydyną. Hepcydyna jest wytwarzana przez wątrobę i określa, ile żelaza jest wchłaniane z diety i uwalniane z miejsc magazynowania w organizmie. Gdy białko HFE nie jest związane z receptorem transferyny 1, wiąże się z grupą innych białek, która obejmuje hepcydynę. Tworzenie tego kompleksu białkowego wyzwala produkcję hepcydyny. Więc kiedy białko HFE jest związane z receptorem przenoszącym 1, produkcja hepcydyny jest wyłączona, a kiedy białko HFE nie jest związane z receptorem przenoszącym 1, produkcja hepcydyny jest włączona.

Gen receptora transferyny 2 (TFR2) jest odpowiedzialny za kodowanie jednoprzebiegowego białka błonowego typu II. Białko to pośredniczy w komórkowym wychwycie żelaza związanego z transferyną i może brać udział w metabolizmie żelaza, funkcji hepatocytów i różnicowaniu erytrocytów.

Rodzaj mutacji

Większość przypadków hemochromatozy spowodowana jest mutacjami w genie HFE (Homeostatyczny regulator żelaza). Typ 3 HH charakteryzuje się złożonymi mutacjami heterozygotycznymi zarówno w receptorze transferyny 2 (TFR2), jak i HFE, tj. pojedynczą mutacją w każdym genie. HFE znajduje się na chromosomie 6, a TFR2 na chromosomie 7. W TFR2 znaleziono wiele typów mutacji związanych z HH typu 3, w tym mutacje przedwczesnej terminacji, mutacje zmiany sensu i mutacje zmiany nukleotydów.

Lokalizacja genów

Heterozygotyczne mutacje w genie receptora transferyny-2 (TFR2 na chromosomie 7) oraz mutacja w genie hemochromatozy typu 3 (HFE3 na chromosomie 6) są przyczyną hemochromatozy typu 3.

Spektrum ciężkości choroby

Choroba może objawiać się bez żadnych objawów, ale objawy te mogą pojawiać się z czasem, przez co choroba może się nasilić. Objawy, które pojawiają się na wczesnym etapie choroby, są na ogół mniej nasilone i mogą obejmować takie stany, jak zmęczenie, osłabienie, przebarwienia skóry, utrata popędu płciowego i ból stawów. W późnym stadium choroby ludzie mogą doświadczać chorób wątroby, a także chorób innych głównych narządów, ponieważ z czasem odkłada się nadmiar żelaza. Ludzie mogą również rozwinąć cukrzycę, problemy z sercem i ból brzucha.

Diagnoza

Podobnie jak w przypadku wielu chorób genetycznych lub rzadkich, rozpoznanie hemochromatozy typu 3 jest trudne. W celu sformułowania diagnozy pracownicy służby zdrowia przeglądają historię medyczną, objawy, badanie fizykalne i wyniki badań laboratoryjnych.

Zasoby testowe

Rejestr badań genetycznych zawiera informacje na temat testów genetycznych w kierunku hemochromatozy typu 3. Dostępne są 62 różne testy kliniczne, w tym dwa biochemiczne testy genetyczne i 60 testów genetyki molekularnej. Dostępny jest również jeden test badawczy.

• Testy kliniczne
  • Biochemiczne testy genetyczne (2)
    • Test enzymatyczny (2)
  • Badania genetyki molekularnej (60)
    • Analiza usunięcia/duplikacji (22)
    • Analiza sekwencji wybranych eksonów (12)
    • Analiza sekwencji całego regionu kodującego (52)
    • Ukierunkowana analiza wariantów (9)
• Testy badawcze
  • Dziedziczna hemochromatoza związana z TFR2 (1)

Kierownictwo

Leczenie hemochromatozy typu 3 może obejmować obniżanie poziomu żelaza poprzez usuwanie krwi (upuszczanie krwi), terapię chelatującą żelazo, zmianę diety i leczenie powikłań choroby. Celem leczenia jest zmniejszenie ilości żelaza w organizmie do normalnego poziomu, zapobieganie lub opóźnianie uszkodzeń narządów spowodowanych nadmiarem żelaza oraz utrzymanie prawidłowego poziomu żelaza przez całe życie. Upuszczanie krwi pomaga usunąć nadmiar żelaza z organizmu. Większość terapii rozpoczyna się od cotygodniowego terapeutycznego upuszczania krwi, czasami leczenie jest początkowo dwa razy w tygodniu, jeśli poziom żelaza jest podwyższony. Upuszczanie krwi podtrzymującej zwykle obejmowało leczenie co 2–4 miesiące. Terapia chelatacją żelaza może być zalecana osobom, które mają również inne problemy zdrowotne. Zalecenia dietetyczne mogą obejmować unikanie alkoholu i czerwonego mięsa. Osobom z hemochromatozą nie zaleca się przyjmowania suplementów żelaza ani witaminy C.

Epidemiologia

Częstość dziedziczenia homozygotycznego i heterozygotycznego w etnicznej populacji norweskiej wynosi odpowiednio 0,8% i 12-15%, co czyni hemochromatozę jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych w Norwegii. Hemochromatoza typu 1 jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych w Stanach Zjednoczonych, dotykającą około 1 miliona osób. Najczęściej dotyka osoby pochodzenia północnoeuropejskiego. Inne typy hemochromatozy są uważane za rzadkie i były badane tylko w niewielkiej liczbie rodzin na całym świecie.