Hipoteza dopaminowa schizofrenii

dopaminowa schizofrenii lub hipoteza dopaminergiczna psychozy to model, który przypisuje pozytywne objawy schizofrenii zaburzonej i nadpobudliwej transdukcji sygnału dopaminergicznego . Model czerpie dowody z obserwacji, że duża liczba leków przeciwpsychotycznych ma działanie antagonistyczne wobec receptorów dopaminy . Teoria ta jednak nie zakłada nadmiaru dopaminy jako pełnego wyjaśnienia schizofrenii. Raczej nadmierna aktywacja receptorów D2 jest jednym ze skutków globalnej chemicznej dysregulacji synaptycznej obserwowanej w tym zaburzeniu.

Wstęp

Niektórzy badacze sugerowali, że układy dopaminowe w szlaku mezolimbicznym mogą przyczyniać się do „objawów pozytywnych” schizofrenii, podczas gdy problemy dotyczące funkcji dopaminy w szlaku mezokortykalnym mogą być odpowiedzialne za „objawy negatywne”, takie jak awolicja i alogia . Nieprawidłowa ekspresja, a zatem dystrybucja receptora D2 między tymi obszarami a resztą mózgu, może być również powiązana ze schizofrenią, szczególnie w fazie ostrej. Względny nadmiar tych receptorów w układzie limbicznym oznacza, że ​​ośrodek Broki , który może wytwarzać język nielogiczny, ma nieprawidłowe połączenie z ośrodkiem Wernickego , który rozumie język, ale go nie tworzy. [ Potrzebne źródło ] Należy zauważyć, że różnice w rozmieszczeniu obserwuje się u poszczególnych osób, więc nieprawidłowości tej cechy prawdopodobnie odgrywają znaczącą rolę we wszystkich chorobach psychicznych. Indywidualne zmiany są wytwarzane przez różnice w szlakach glutaminergicznych w układzie limbicznym, które są również zaangażowane w inne zespoły psychotyczne. Wśród zmian zarówno struktury synaptycznej, jak i globalnej, najbardziej znaczące nieprawidłowości obserwuje się w pęczku haczykowatym i korze zakrętu obręczy . Połączenie tych elementów tworzy głęboką asymetrię przedczołowej sygnalizacji hamującej, przesuniętej dodatnio w kierunku strony dominującej. Ostatecznie zakręt obręczy ulega zanikowi w kierunku przednim z powodu długotrwałej depresji (LTD) i długotrwałego wzmocnienia (LTP) z nienormalnie silnych sygnałów poprzecznie w mózgu. To, w połączeniu ze względnym deficytem wkładu GABAergicznego do obszaru Wernickego, przesuwa równowagę komunikacji dwustronnej przez ciało modzelowate do tyłu. Dzięki temu mechanizmowi komunikacja półkulista zostaje silnie przesunięta w kierunku lewej / dominującej tylnej części. Jako taki, spontaniczny język Broki może rozprzestrzeniać się przez układ limbiczny do trzeciorzędowej kory słuchowej . To wsteczne przekazywanie sygnału do płatów skroniowych, które powoduje, że płaty ciemieniowe nie rozpoznają go jako wewnętrznego, skutkuje halucynacjami słuchowymi typowymi dla przewlekłej schizofrenii.

Ponadto w tym zaburzeniu obserwuje się znaczne zmniejszenie objętości istoty szarej kory mózgowej. W szczególności prawa półkula zanika bardziej, podczas gdy obie strony wykazują wyraźny spadek objętości czołowej i tylnej. Wskazuje to, że występuje nieprawidłowa plastyczność synaptyczna, w której niektóre pętle sprzężenia zwrotnego stają się tak silne, że inne otrzymują niewielką transmisję glutaminergiczną. Jest to bezpośredni skutek nieprawidłowego wkładu dopaminergicznego do prążkowia, a więc (pośrednio) odhamowania aktywności wzgórza. Pobudzający charakter transmisji dopaminergicznej oznacza, że ​​hipoteza glutaminianu dotycząca schizofrenii jest nierozerwalnie powiązana z tym zmienionym funkcjonowaniem. 5-HT reguluje również neuroprzekaźniki monoaminowe, w tym transmisję dopaminergiczną. Konkretnie, 5-HT2A reguluje bodźce korowe do zwojów podstawy mózgu, a wiele typowych i nietypowych leków przeciwpsychotycznych jest antagonistami tego receptora. Kilka leków przeciwpsychotycznych jest również antagonistami receptora 5-HT2C , co prowadzi do uwalniania dopaminy w strukturach, w których zachodzi ekspresja 5-HT2C; prążkowie, kora przedczołowa, jądro półleżące, ciało migdałowate, hipokamp (wszystkie struktury wskazane w tej chorobie) i obecnie uważa się, że jest to powód, dla którego leki przeciwpsychotyczne o właściwościach antagonisty 5HT2C poprawiają objawy negatywne . Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić dokładny charakter zmienionej transmisji chemicznej w tym zaburzeniu.

Najnowsze dowody dotyczące różnych zwierzęcych modeli psychozy, takich jak uczulanie zachowań zwierząt przez amfetaminę lub fencyklidynę (PCP, Angel Dust) lub nadmiar sterydów [ potrzebne źródło ] lub usuwanie różnych genów ( COMT , DBH , GPRK6, RGS9 , RIIbeta) lub powodowanie uszkodzeń mózgu u nowonarodzonych zwierząt lub nieprawidłowy poród zwierząt przez cesarskie cięcie, wszystkie indukują wyraźną behawioralną nadwrażliwość na dopaminę i wyraźny wzrost liczby receptorów dopaminy D2 w stanie wysokiego powinowactwa do dopaminy. Ta ostatnia praca sugeruje, że istnieje wiele genów i ścieżek neuronalnych, które mogą prowadzić do psychozy i że wszystkie te ścieżki wielu psychoz zbiegają się poprzez stan wysokiego powinowactwa receptora D2 , wspólnego celu dla wszystkich leków przeciwpsychotycznych, typowych lub nietypowych. W połączeniu z mniej hamującą sygnalizacją ze wzgórza i innych struktur zwojów podstawnych, z hipotrofią nieprawidłową aktywacją kory zakrętu obręczy, szczególnie wokół obszarów Broki i Wernickego, nieprawidłowy agonizm D2 może ułatwiać samonapędzające się, nielogiczne wzorce językowe występujące u takich pacjentów . W schizofrenii ta pętla sprzężenia zwrotnego postępuje, co powoduje powszechny zanik neuronów charakterystyczny dla tej choroby. Pacjenci przyjmujący leki neuroleptyczne lub przeciwpsychotyczne mają znacznie mniejszą atrofię w tych kluczowych obszarach. Jako taka, wczesna interwencja medyczna ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu postępowi tych głębokich deficytów w komunikacji dwustronnej, leżących u podstaw wszystkich zaburzeń psychotycznych. Zaawansowana, przewlekła schizofrenia nie reaguje nawet na klozapinę , uważaną za najskuteczniejszy lek przeciwpsychotyczny, jako taka wyleczenie wysoce zaawansowanej schizofrenii jest prawdopodobnie niemożliwe przy użyciu jakichkolwiek nowoczesnych leków przeciwpsychotycznych, więc wartość wczesnej interwencji jest nie do przecenienia.

Dyskusja

Dowody na hipotezę dopaminy

Używki, takie jak amfetamina i kokaina , zwiększają poziom dopaminy w mózgu i mogą powodować objawy psychozy, szczególnie po dużych dawkach lub długotrwałym stosowaniu. Jest to często określane jako „ psychoza amfetaminowa ” lub „psychoza kokainowa”, ale może powodować doświadczenia praktycznie nie do odróżnienia od pozytywnych objawów związanych ze schizofrenią. Podobnie osoby leczone lewodopą wzmacniającą dopaminę w chorobie Parkinsona mogą doświadczać psychotycznych skutków ubocznych naśladujących objawy schizofrenii. Do 75% pacjentów ze schizofrenią nasiliły się objawy psychozy po prowokacji umiarkowanymi dawkami metylofenidatu lub amfetaminy lub innych związków podobnych do dopaminy, wszystkie podane w dawkach, w których normalni ochotnicy z grupy kontrolnej nie mają żadnych zaburzeń psychicznych.

Niektóre funkcjonalne badania neuroobrazowe wykazały również, że po zażyciu amfetaminy pacjenci ze zdiagnozowaną schizofrenią wykazują wyższy poziom uwalniania dopaminy (szczególnie w prążkowiu ) niż osoby niepsychotyczne. Jednak ostre skutki stymulantów dopaminy obejmują euforię, czujność i nadmierną pewność siebie; objawy te bardziej przypominają manię niż schizofrenię. Od 2000 roku kilka PET potwierdziło zmienioną zdolność syntezy dopaminy w układzie nigrostriatalnym, wykazując rozregulowanie dopaminergiczne.

Stwierdzono, że grupa leków zwanych fenotiazynami , w tym środki przeciwpsychotyczne receptory dopaminy D2 , takie jak chlorpromazyna , antagonizuje wiązanie dopaminy (szczególnie w receptorach znanych jako ) i zmniejsza pozytywne objawy psychotyczne. Obserwację tę rozszerzono następnie na inne grupy leków przeciwpsychotycznych, takie jak butyrofenony , w tym haloperidol . Związek ten wzmocniły eksperymenty przeprowadzone w latach 70. XX wieku, które sugerowały, że powinowactwo wiązania leków przeciwpsychotycznych z receptorami dopaminy D2 wydaje się być odwrotnie proporcjonalne do ich dawki terapeutycznej. Ta korelacja, sugerująca, że ​​wiązanie receptora jest przyczynowo związane z mocą terapeutyczną, została opisana przez dwa laboratoria w 1976 roku.

Wydaje się, że osoby ze schizofrenią mają wysoki odsetek samoleczenia nikotyną ; efekt terapeutyczny prawdopodobnie występuje poprzez modulację dopaminy przez nikotynowe receptory acetylocholiny .

Jednak istniały kontrowersje i sprzeczne ustalenia dotyczące tego, czy wyniki sekcji zwłok wynikały z tolerancji leku na przewlekłe leczenie przeciwpsychotyczne. W porównaniu z sukcesem badań pośmiertnych w znalezieniu głębokich zmian receptorów dopaminy, badania obrazowe z wykorzystaniem SPECT i PET u pacjentów nieleczonych na ogół nie wykazały żadnej różnicy w gęstości receptorów dopaminy D2 w porównaniu z grupą kontrolną. Porównywalne wyniki badań podłużnych pokazują: „Szczególny nacisk kładzie się na ograniczenia metodologiczne w istniejącej literaturze, w tym brak wiarygodnych danych, niejednorodność kliniczną między badaniami oraz nieodpowiednie projekty badań i statystyki”. skutki w schizofrenii Niedawny przegląd badań obrazowych w schizofrenii pokazuje zaufanie do technik, omawiając taki błąd operatora. W jednym z raportów z 2007 roku napisano: „W ciągu ostatniej dekady wyniki badań obrazowania mózgu za pomocą PET i SPECT u pacjentów ze schizofrenią wykazały wyraźne rozregulowanie układu dopaminergicznego”.

Niedawne wyniki metaanaliz sugerują, że u nieleczonych pacjentów ze schizofrenią może występować niewielki wzrost receptorów dopaminy D2, ale stopień nakładania się pacjentów i grupy kontrolnej sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne . Chociaż w przeglądzie Laruelle potwierdzono, że znaleziono więcej miejsc z użyciem metylospiperonu, omówiono w nim teoretyczne przyczyny takiego wzrostu (w tym równowagę monomer-dimer) i wezwano do dalszych prac w celu „scharakteryzowania” różnic. Ponadto nowsze leki przeciwpsychotyczne (zwane atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi) mogą być tak samo silne jak starsze leki (zwane typowymi lekami przeciwpsychotycznymi), jednocześnie wpływając na funkcję serotoniny i nieco mniej blokując dopaminę. Ponadto nie wykazano, aby dysfunkcja szlaku dopaminowego korelowała z początkiem lub nasileniem objawów. HVA korelują trendowo z nasileniem objawów. Podczas stosowania debryzochiny korelacja ta staje się znacząca.

Znacząca mniejszość podjęła próbę dokładniejszego wyjaśnienia tej rozbieżności w receptorze D2 . Pomiary obrazowania radioligandów obejmują stosunek monomeru do dimeru oraz model „współpracy”. Kooperatywność to funkcja chemiczna w badaniu enzymów. Receptory dopaminy oddziałują z własnym rodzajem lub innymi receptorami, tworząc receptory wyższego rzędu, takie jak dimery, poprzez mechanizm współpracy. Philip Seeman powiedział: „Dlatego w schizofrenii gęstość miejsc [11C] metylospiperonu wzrasta, odzwierciedlając wzrost monomerów, podczas gdy gęstość miejsc [11C] rakloprydu pozostaje taka sama, co wskazuje, że całkowita populacja monomerów D 2 i dimery się nie zmieniają”. (W innym miejscu Seeman powiedział, że metylospiperon prawdopodobnie wiąże się z dimerami). Mając na uwadze tę różnicę w technice pomiarowej, wspomniana powyżej metaanaliza wykorzystuje wyniki 10 różnych ligandów. Przesadzone wyniki wiązania liganda, takie jak SDZ GLC 756 (jak zastosowano na rysunku), wyjaśniono w odniesieniu do tej równowagi monomer-dimer.

Według Seemana, „… Liczne badania pośmiertne konsekwentnie ujawniają podwyższony poziom receptorów D2 w prążkowiu pacjentów ze schizofrenią” . Jednak autorzy obawiali się, że wpływ leków mógł nie zostać w pełni uwzględniony. Do badania wprowadzono eksperyment przeprowadzony przez Abi-Darghama i in. w którym wykazano, że żywe osoby ze schizofrenią nie przyjmujące leków miały więcej receptorów D 2 zaangażowanych w proces schizofreniczny i więcej dopaminy. Od tego czasu inne badanie wykazało, że takie podwyższone wartości procentowe receptorów D2 dotyczą całego mózgu (przy użyciu innego ligandu, który nie wymagał wyczerpania dopaminy). W badaniu z 2009 roku Annisa Abi-Dagham i in . potwierdziła wyniki swoich wcześniejszych badań dotyczących zwiększonej wyjściowej liczby receptorów D 2 u osób ze schizofrenią i wykazując korelację między tą wielkością a wynikiem eksperymentów ze stymulacją amfetaminą.

Niektóre zwierzęce modele psychozy są podobne do uzależnień – wykazują zwiększoną aktywność lokomotoryczną. W przypadku samic z wcześniejszym doświadczeniem seksualnym stymulacja amfetaminą następuje szybciej niż w przypadku dziewic. Nie ma badań dotyczących mężczyzn, ponieważ badania mają na celu wyjaśnienie, dlaczego kobiety doświadczają uzależnienia wcześniej niż mężczyźni.

Nawet w 1986 roku wpływ leków przeciwpsychotycznych na pomiar receptorów był kontrowersyjny. Artykuł w „Science” miał na celu wyjaśnienie, czy wzrost był spowodowany wyłącznie przyjmowaniem leków przez osoby ze schizofrenią, które nie przyjmowały leków : receptory dopaminy są zaangażowane w sam proces choroby schizofrenicznej.Alternatywnie, zwiększona liczba receptorów D 2 może odzwierciedlać czynniki presynaptyczne, takie jak zwiększone poziomy endogennej dopaminy.16 W obu przypadkach nasze odkrycia potwierdzają hipotezę, że nieprawidłowości receptora dopaminy występują u nieleczonych chorych na schizofrenię”. (W eksperymencie wykorzystano 3-N-[11C]metylospiperon – ten sam, o którym wspomniał Seeman, wykrywa monomery D2, a wiązanie było dwukrotnie większe niż w przypadku kontroli. )

Nadal uważa się, że szlaki mezolimbiczne dopaminy mogą być nadpobudliwe, co skutkuje hiperstymulacją receptorów D 2 i objawami pozytywnymi. Istnieje również coraz więcej dowodów na to, że przeciwnie, projekcje dopaminy ze szlaku mezokortykalnego do kory przedczołowej mogą być hipoaktywne (niedoczynne), co skutkuje hipostymulacją receptorów D1 , co może być związane z objawami negatywnymi i upośledzeniem funkcji poznawczych. Nadaktywność i niedoczynność w tych różnych regionach mogą być powiązane i mogą nie być spowodowane pierwotną dysfunkcją układów dopaminergicznych, ale bardziej ogólnymi problemami neurorozwojowymi, które je poprzedzają. Zwiększona wrażliwość na dopaminę może być wspólną końcową drogą. Gründer i Cumming twierdzą, że wśród osób żyjących ze schizofrenią i innymi chorobami związanymi z dopaminergią nawet u 25% tych pacjentów może się wydawać, że markery dopaminergiczne mieszczą się w normalnym zakresie.

Kolejnym odkryciem jest sześciokrotny nadmiar miejsc wiązania niewrażliwych na środek testujący, raklopryd; Seeman powiedział, że ten wzrost był prawdopodobnie spowodowany wzrostem D2 . Taki wzrost monomerów może zachodzić poprzez mechanizm kooperacji , który jest odpowiedzialny za D2High i D2Low , stany nadwrażliwości i niskiej czułości receptora dopaminy D2 . Dokładniej, „wzrost monomerów może być jedną z podstaw nadwrażliwości na dopaminę”.

Genetyczne i inne biopsychospołeczne czynniki ryzyka

genetyczne sugerują, że mogą istnieć geny lub określone warianty genów, które kodują mechanizmy związane z funkcją dopaminy, która może być bardziej rozpowszechniona u osób doświadczających psychozy lub ze zdiagnozowaną schizofrenią. Zaawansowana technologia doprowadziła do możliwości wykonywania badań Genome-Wide Association (GWA). Badania te identyfikują często obserwowane polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP), które są związane z powszechnymi, ale złożonymi zaburzeniami. Warianty genetyczne odkryte dzięki badaniom GWA mogą dać wgląd w zaburzenia funkcji dopaminergicznych . Geny związane z dopaminą powiązane w ten sposób z psychozą obejmują COMT , DRD4 i AKT1 .

Podczas gdy genetyka odgrywa ważną rolę w występowaniu schizofrenii, należy również wziąć pod uwagę inne czynniki biopsychospołeczne. Koncentrując się na ryzyku schizofrenii u migrantów drugiego pokolenia, Hennsler i współpracownicy przekazują, że wyjaśnieniem może być hipoteza dopaminowa schizofrenii. Stwierdzono, że niektórzy migranci, którzy mieli negatywne doświadczenia w kraju przyjmującym, takie jak rasizm, ksenofobia i złe warunki życia, mieli wysoki poziom stresu, co zwiększało przekaźnictwo dopaminergiczne. Ten wzrost neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego można zaobserwować w prążkowiu i ciele migdałowatym, z których oba są obszarami mózgu przetwarzającymi bodźce awersyjne.

Dowody przeciwko hipotezie dopaminy

Dalsze eksperymenty, prowadzone w miarę opracowywania nowych metod (zwłaszcza możliwości wykorzystania skanowania PET do badania działania leków w mózgu żywych pacjentów) podważyły ​​pogląd, że stopień zablokowania dopaminy był skorelowany z korzyścią kliniczną. Badania te wykazały, że u niektórych pacjentów ponad 90% ich receptorów D2 zostało zablokowanych przez leki przeciwpsychotyczne, ale wykazano niewielką redukcję psychoz. Dzieje się tak głównie u pacjentów, którzy cierpią na psychozę od dziesięciu do trzydziestu lat. Co najmniej 90-95% pacjentów z pierwszym epizodem odpowiada jednak na leki przeciwpsychotyczne w niskich dawkach i robi to przy wysyceniu D2 na poziomie 60-70%. Aripiprazol o działaniu przeciwpsychotycznym zajmuje ponad 90% receptorów D2 , ale lek ten jest zarówno agonistą , jak i antagonistą receptorów D2 .

Co więcej, chociaż leki hamujące dopaminę modyfikują poziom dopaminy w ciągu kilku minut, związana z tym poprawa objawów pacjenta zwykle nie jest widoczna przez co najmniej kilka dni, co sugeruje, że dopamina może być pośrednio odpowiedzialna za chorobę.

Podobnie, leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji – atypowe leki przeciwpsychotyczne – okazały się równie skuteczne jak starsze typowe leki przeciwpsychotyczne w kontrolowaniu psychozy, ale skuteczniejsze w kontrolowaniu objawów negatywnych, mimo że mają mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminy niż do różne inne receptory neuroprzekaźników. Nowsze prace wykazały jednak, że atypowe leki przeciwpsychotyczne, takie jak klozapina i kwetiapina , wiążą się i odłączają szybko i wielokrotnie z receptorem dopaminy D2 . Wszystkie te leki wykazują odwrotne działanie agonistyczne na receptory 5-HT 2A/2C , co oznacza, że ​​nieprawidłowości serotoninowe są również zaangażowane w złożoną konstelację czynników neurologicznych predysponujących do samonapędzających się deficytów psychologicznych opartych na języku, występujących we wszystkich formach psychozy.

, że pobudzający neuroprzekaźnik, glutaminian , jest również związany ze schizofrenią. Wiadomo, że fencyklidyna (znana również jako PCP lub „anielski pył”) i ketamina , które blokują receptory glutaminianu ( NMDA ), powodują psychozy przynajmniej w pewnym stopniu przypominające schizofrenię, co dodatkowo sugeruje, że psychozy i być może schizofrenii nie można w pełni wyjaśnić w kategoriach funkcji dopaminy, ale może również obejmować inne neuroprzekaźniki.

Podobnie, obecnie istnieją dowody sugerujące, że w mózgach niektórych osób ze zdiagnozowaną schizofrenią może występować wiele anomalii funkcjonalnych i strukturalnych, takich jak zmiany gęstości istoty szarej w płatach czołowych i skroniowych . Wydaje się zatem, że istnieje wiele przyczyn psychozy i schizofrenii, w tym mutacje genów i zmiany anatomiczne. Wielu twierdzi, że inne teorie dotyczące przyczyny schizofrenii mogą być w niektórych przypadkach bardziej wiarygodne, takie jak hipoteza glutaminianu , hipoteza GABA, hipoteza dyskoneksji i hipoteza wnioskowania bayesowskiego.

Psychiatra David Healy argumentował, że firmy farmaceutyczne niewłaściwie promowały hipotezę dopaminy w schizofrenii jako celowe i wykalkulowane uproszczenie na korzyść marketingu leków.

Związek z glutaminianem

Badania wykazały znaczenie receptorów glutaminianu , w szczególności receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR), oprócz dopaminy, w etiologii schizofrenii. Nieprawidłowa transmisja NMDAR może zmienić komunikację między obszarami korowymi a prążkowiem. Myszy z zaledwie 5% normalnych poziomów NMDAR wyrażały zachowania schizofreniczne obserwowane w zwierzęcych modelach schizofrenii, podczas gdy myszy ze 100% NMDAR zachowywały się normalnie. Zachowanie schizofreniczne u myszy o niskim NMDAR było skutecznie leczone lekami przeciwpsychotycznymi, które obniżają poziom dopaminy. Receptory NMDAR i dopaminy w korze przedczołowej są związane z zaburzeniami poznawczymi i deficytami pamięci operacyjnej powszechnie obserwowanymi w schizofrenii. Szczury, którym podano antagonistę NMDAR, wykazują znaczny spadek wydajności w zadaniach poznawczych. Szczury, którym podano antagonistę dopaminy (leki przeciwpsychotyczne), doświadczają odwrócenia negatywnych skutków działania antagonisty NMDAR. Brak równowagi glutaminianu wydaje się powodować nieprawidłowe funkcjonowanie dopaminy. Gdy poziom glutaminianu jest niski, dopamina jest nadaktywna i powoduje objawy schizofreniczne.

Połączone sieci dopaminy, serotoniny i glutaminianu

Psychofarmakolog Stephen M. Stahl zasugerował w przeglądzie z 2018 r., że w wielu przypadkach psychoz, w tym schizofrenii, trzy połączone ze sobą sieci oparte na dopaminie, serotoninie i glutaminianie - każda samodzielnie lub w różnych kombinacjach - przyczyniły się do nadmiernego pobudzenia receptorów dopaminy D2 w prążkowiu brzusznym .

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Dopamine_hypothesis_of_schizophrenia&oldid=1118741550 ”