Hormeza

Niska dawka środka chemicznego może wywołać w organizmie reakcję odwrotną do bardzo dużej dawki.

Hormeza jest cechą charakterystyczną wielu procesów biologicznych, a mianowicie dwufazową lub trójfazową odpowiedzią na ekspozycję na wzrastające ilości substancji lub stanu. W strefie hormetycznej reakcja biologiczna na niskie narażenie na toksyny i inne czynniki stresogenne jest na ogół korzystna. Termin „hormeza” pochodzi od greckiego hórmēsis „szybki ruch, zapał”, a sam ze starożytnego greckiego hormáein „wprawić w ruch, popychać, zachęcać”, ten sam grecki rdzeń, co słowo hormon . Termin „hormetyka” został zaproponowany do badania i nauki o hormezie.

W toksykologii hormeza jest zjawiskiem odpowiedzi na dawkę na ksenobiotyki lub inne czynniki stresogenne, charakteryzującym się stymulacją niską dawką, z dawką zerową i hamowaniem wysoką dawką, co skutkuje odpowiedzią na dawkę w kształcie litery J lub odwróconej litery U (np. „U” to stężenia hamujące lub toksyczne, podczas gdy obszar krzywej stymuluje korzystną reakcję). Ogólnie rzecz biorąc, hormeza dotyczy badania korzyści wynikających z narażenia na toksyny, takie jak promieniowanie lub rtęć (być może analogiczne do paradoksów zdrowotnych, takich jak paradoks palacza , chociaż różniące się efektami zależnymi od dawki). Mikrodozowanie i do pewnego stopnia homeopatia są często uważane za zastosowania hormezy.

W fizjologii i żywieniu hormezę można wizualizować jako krzywą hormetyczną z regionami niedoboru, homeostazy i toksyczności. Fizjologiczne stężenia odbiegające powyżej lub poniżej stężeń homeostazy wpływają niekorzystnie na organizm, dlatego w tym kontekście strefa hormetyczna jest synonimem obszaru homeostazy. W farmakologii strefa hormetyczna jest podobna do okna terapeutycznego . Niektóre czynniki psychologiczne lub środowiskowe, które wydają się wywoływać pozytywne reakcje, zostały również nazwane „ eustresem ”.

W kontekście toksykologii model hormezy odpowiedzi na dawkę jest przedmiotem energicznych dyskusji. Mechanizmy biochemiczne, za pomocą których działa hormeza (szczególnie w stosowanych przypadkach dotyczących zachowania i toksyn) pozostają w fazie wczesnych badań laboratoryjnych i nie są dobrze poznane. Pogląd, że hormeza jest ważnym czynnikiem polityki w zakresie przepisów dotyczących ryzyka chemicznego, nie jest powszechnie akceptowany.

Historia

Formą hormezy znaną w starożytności był mitrydatyzm , praktyka, dzięki której Mitrydates VI z Pontu rzekomo uodpornił się na różne toksyny poprzez regularne narażenie na małe dawki. Mitrydates i teriak , polifarmaceutyczne elektuaria , twierdzące, że wywodzą się z jego formuły i początkowo zawierały mięso jadowitych zwierząt, były spożywane przez stulecia przez cesarzy, królów i królowe jako ochrona przed trucizną i złym stanem zdrowia. W renesansie szwajcarski lekarz _ Paracelsus powiedział: „ Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną; sama dawka sprawia, że rzecz nie jest trucizną ” .

Niemiecki farmakolog Hugo Schulz po raz pierwszy opisał takie zjawisko w 1888 roku po swoich własnych obserwacjach, że wzrost drożdży można stymulować małymi dawkami trucizn. Było to połączone z pracą niemieckiego lekarza Rudolpha Arndta , który badał zwierzęta, którym podawano małe dawki leków, co ostatecznie doprowadziło do powstania reguły Arndta-Schulza . Popieranie homeopatii przez Arndta przyczyniło się do zmniejszenia wiarygodności tej reguły w latach dwudziestych i trzydziestych XX wieku. Termin „hormeza” został wymyślony i użyty po raz pierwszy w artykule naukowym Chestera M. Southama i J. Ehrlich w 1943 r. w czasopiśmie Phytopatologia , tom 33, s. 517–541.

Niedawno Edward Calabrese wskrzesił koncepcję hormezy. Ponad 600 substancji wykazuje zależność dawka-odpowiedź w kształcie litery U ; Calabrese i Baldwin napisali: „Jeden procent (195 z 20 285) opublikowanych artykułów zawierał 668 zależności dawka-odpowiedź, które spełniały kryteria wejściowe [odpowiedzi w kształcie litery U wskazującej na hormezę]”

Przykłady

Tlenek węgla

Tlenek węgla jest wytwarzany w małych ilościach w królestwach filogenetycznych, gdzie odgrywa zasadniczą rolę jako neuroprzekaźnik (podkategoryzowany jako gazoprzekaźnik ) . Większość endogennego tlenku węgla jest wytwarzana przez oksygenazę hemową ; utrata oksygenazy hemowej, a następnie utrata sygnalizacji tlenku węgla ma katastrofalne konsekwencje dla organizmu. Oprócz ról fizjologicznych, niewielkie ilości tlenku węgla mogą być wdychane lub podawane w postaci cząsteczek uwalniających tlenek węgla jako środek terapeutyczny.

Odnośnie wykresu krzywej hormetycznej:

Strefa niedoboru: brak sygnalizacji tlenku węgla ma toksyczne implikacje
Strefa hormetyczna / region homeostazy: niewielkie ilości tlenku węgla mają pozytywny wpływ:
- niezbędny jako neuroprzekaźnik
- korzystny jako środek farmaceutyczny
Strefa toksyczności: nadmierna ekspozycja powoduje zatrucie tlenkiem węgla

Tlen

Wiele organizmów utrzymuje związek hormezy z tlenem, który przebiega zgodnie z krzywą hormetyczną podobną do tlenku węgla:

Strefa niedoboru: niedotlenienie / asfiksja
Strefa hormetyczna / region homeostazy
Strefa toksyczności: stres oksydacyjny

Ćwiczenia fizyczne

Intensywność ćwiczeń fizycznych wykazuje hormetyczną krzywą dotyczącą poziomów stresu oksydacyjnego.

Osoby o niskim poziomie aktywności fizycznej są narażone na wysoki poziom stresu oksydacyjnego i chorób, podobnie jak osoby zaangażowane w bardzo intensywne programy ćwiczeń; jednak osoby wykonujące umiarkowanie intensywne, regularne ćwiczenia doświadczają niższego poziomu stresu oksydacyjnego.

Ta zależność, charakteryzująca się pozytywnymi efektami przy pośredniej dawce stresora (ćwiczenia), została uznana za charakterystyczną dla hormezy. Niektóre dowody wskazują jednak, że stres oksydacyjny związany z intensywnymi ćwiczeniami może mieć długoterminowe korzyści zdrowotne. Sugerowałoby to, że stres oksydacyjny sam w sobie stanowi przykład hormezy (patrz rozdział dotyczący hormezy mitochondrialnej ), ale ćwiczenia fizyczne nie.

mitohormeza

Niewielkie ilości stresu oksydacyjnego mogą być korzystne.

Mitochondria są czasami opisywane jako „elektrownie komórkowe”, ponieważ wytwarzają większość zaopatrzenia komórki w trójfosforan adenozyny (ATP), źródło energii chemicznej. Reaktywne formy tlenu (ROS) zostały odrzucone jako niepożądane produkty uboczne fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach przez zwolenników wolnorodnikowej teorii starzenia promowanej przez Denhama Harmana . Teoria wolnorodnikowa sugeruje stosowanie związków inaktywujących ROS, takich jak przeciwutleniacze , prowadziłoby do zmniejszenia stresu oksydacyjnego, a tym samym do zwiększenia długości życia. Jednak w ponad 19 badaniach klinicznych „interwencje żywieniowe i genetyczne mające na celu zwiększenie przeciwutleniaczy generalnie nie zwiększyły długości życia”.

ROS mogą pełnić istotną i potencjalnie sprzyjającą długości życia rolę jako cząsteczki sygnalizacyjne redoks , które przekazują sygnały z przedziału mitochondrialnego do innych przedziałów komórki. Zwiększone tworzenie ROS w mitochondriach może powodować reakcję adaptacyjną, która powoduje zwiększoną odporność na stres i długotrwałą redukcję stresu oksydacyjnego. Ten rodzaj odwrotnego efektu odpowiedzi na stres ROS został nazwany hormezą mitochondrialną lub mitohormezą i przypuszcza się, że jest odpowiedzialny za odpowiednie przedłużające życie i promujące zdrowie zdolności ograniczenia glukozy i ćwiczeń fizycznych.

Nie wiadomo jeszcze, czy ta koncepcja odnosi się do ludzi, chociaż ostatnie odkrycia epidemiologiczne potwierdzają proces mitohormezy, a nawet sugerują, że niektóre suplementy antyoksydacyjne mogą zwiększać częstość występowania chorób u ludzi. Innymi słowy, przeciwutleniacze mogą nie opóźniać przewlekłej degeneracji, ale raczej ją zwiększać, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych.

Alkohol

alkohol działa hormonalnie w zapobieganiu chorobom serca i udarom mózgu, chociaż korzyści płynące z lekkiego picia mogły być przesadzone. Mikrobiom jelitowy typowego zdrowego osobnika w naturalny sposób fermentuje niewielkie ilości etanolu, a w rzadkich przypadkach dysbioza prowadzi do zespołu autobrowaru , dlatego też niezależnie od tego, czy korzyści płynące ze spożywania alkoholu wynikają z zachowania związanego ze spożywaniem napojów alkoholowych, czy jako czynnik homeostazy w normalnej fizjologii poprzez metabolity z mikroflory komensalnej pozostają niejasne.

W 2012 roku naukowcy z UCLA odkryli, że niewielkie ilości (1 mM lub 0,005%) etanolu podwoiły żywotność Caenorhabditis elegans , glisty często wykorzystywanej w badaniach biologicznych, które były pozbawione innych składników odżywczych. Wyższe dawki 0,4% nie zapewniały korzyści w zakresie długowieczności. Jednak robaki wystawione na działanie 0,005% nie rozwijały się normalnie (ich rozwój został zatrzymany). Autorzy twierdzą, że robaki używały etanolu jako alternatywnego źródła energii przy braku innego pożywienia lub zainicjowały reakcję stresową. Nie testowali wpływu etanolu na robaki karmione normalną dietą.

metylortęć

W 2010 roku artykuł w czasopiśmie Environmental Toxicology & Chemistry wykazał, że niskie dawki metylortęci , silnego neurotoksycznego zanieczyszczenia, poprawiły wskaźnik wylęgu jaj krzyżówek . Autor badania, Gary Heinz, który kierował badaniem dla US Geological Survey w Patuxent Wildlife Research Center w Beltsville , stwierdził, że możliwe są inne wyjaśnienia. Na przykład stado, które badał, mogło być schronieniem dla niewielkiej, subklinicznej infekcji, a rtęć, dobrze znana jako środek przeciwdrobnoustrojowy, mogła zabić infekcję, która w przeciwnym razie zaszkodziłaby reprodukcji u nieleczonych ptaków.

Promieniowanie

Promieniowanie jonizujące

Hormezę zaobserwowano w wielu przypadkach u ludzi i zwierząt narażonych na przewlekłe niskie dawki promieniowania jonizującego. Osoby, które przeżyły bombę atomową, które otrzymały wysokie dawki, wykazywały krótszą długość życia i zwiększoną śmiertelność z powodu raka, ale przy niskich dawkach wskaźniki zgonów z powodu raka u osób, które przeżyły bombę atomową, są mniejsze niż średnie w Japonii.

Na Tajwanie nieumyślnie użyto poddanej recyklingowi skażonej promieniotwórczo stali do budowy ponad 100 budynków mieszkalnych, powodując długotrwałe narażenie 10 000 osób. Średnia moc dawki wynosiła 50 mSv/rok, a podzbiór populacji (1000 osób) otrzymał całkowitą dawkę ponad 4000 mSv w ciągu dziesięciu lat. W szeroko stosowanym liniowym modelu bezprogowym (LNT) stosowanego przez organy regulacyjne, spodziewana liczba zgonów z powodu raka w tej populacji wyniosłaby 302, z czego 70 było spowodowanych dodatkowym promieniowaniem jonizującym, a pozostała część spowodowana była naturalnym promieniowaniem tła. Zaobserwowany wskaźnik zachorowań na raka był jednak dość niski i wynosił 7 zgonów z powodu raka, podczas gdy model LNT przewidywałby 232, gdyby nie byli narażeni na promieniowanie z materiałów budowlanych. Wydaje się, że działa hormeza promieniowania jonizującego.

Połączenie promieniowania chemicznego i jonizującego

Żaden eksperyment nie może być przeprowadzony w doskonałej izolacji. Gruba ołowiana osłona wokół eksperymentu z dawką chemiczną w celu wykluczenia skutków promieniowania jonizującego jest budowana i rygorystycznie kontrolowana w laboratorium, a już na pewno nie w terenie. To samo dotyczy badań nad promieniowaniem jonizującym. Promieniowanie jonizujące jest uwalniane, gdy niestabilna cząstka uwalnia promieniowanie, tworząc dwie nowe substancje i energię w postaci fali elektromagnetycznej . Powstałe materiały mogą następnie swobodnie oddziaływać z dowolnymi elementami środowiska, a uwolniona energia może być również wykorzystywana jako katalizator w dalszych interakcjach promieniowania jonizującego.

Wynikające z tego zamieszanie w dziedzinie narażenia na niskie dawki (promieniowanie i substancje chemiczne) wynika z braku uwzględnienia tej koncepcji, jak opisali Mothersill i Seymory.

Aplikacje

Skutki starzenia

Jednym z obszarów, w których koncepcja hormezy była szeroko badana pod kątem jej zastosowania, jest starzenie się.

Ponieważ podstawowa zdolność przetrwania każdego systemu biologicznego zależy od jego zdolności homeostatycznej , biogerontolodzy zaproponowali, że wystawienie komórek i organizmów na łagodny stres powinno skutkować odpowiedzią adaptacyjną lub hormetyczną z różnymi korzyściami biologicznymi. Pomysł ten zgromadził wiele dowodów potwierdzających, że powtarzające się łagodne narażenie na stres ma działanie przeciwstarzeniowe. Ćwiczenia są pod tym względem paradygmatem hormezy. Niektóre z łagodnych stresów stosowanych w takich badaniach nad zastosowaniem hormezy w badaniach i interwencjach związanych ze starzeniem się to szok termiczny , napromieniowanie, proutleniacze , hipergrawitacja i ograniczenia pokarmowe.

, że niektóre inne naturalne i syntetyczne cząsteczki, takie jak celastrole z ziół leczniczych i kurkumina z kurkumy, mają korzystne działanie hormonalne. Takie związki, które wywierają korzystny wpływ na zdrowie poprzez stymulację lub modulację szlaków odpowiedzi na stres w komórkach, nazwano „hormetynami”.

Interwencje hormonalne zaproponowano również na poziomie klinicznym, z różnorodnymi bodźcami psychologicznymi, wyzwaniami i stresującymi działaniami, które mają na celu zwiększenie dynamicznej złożoności systemów biologicznych człowieka.

Spór

Hormeza sugeruje, że niebezpieczne substancje mają zalety. Istnieją obawy, że lobbyści wykorzystali tę koncepcję do osłabienia przepisów środowiskowych dotyczących niektórych dobrze znanych substancji toksycznych w USA.

Kontrowersje dotyczące promieniowania

Hipoteza hormezy wywołała najwięcej kontrowersji w odniesieniu do promieniowania jonizującego . Hipoteza ta nazywana jest hormezą radiacyjną. Do celów kształtowania polityki powszechnie akceptowanym modelem odpowiedzi na dawkę w radiobiologii jest liniowy model bezprogowy (LNT), który zakłada ściśle liniową zależność między ryzykiem wystąpienia niepożądanych skutków zdrowotnych wywołanych promieniowaniem a dawką promieniowania, co oznacza, że istnieje nie ma bezpiecznej dawki promieniowania dla ludzi.

Niemniej jednak w wielu krajach, w tym w Czechach , Niemczech , Austrii , Polsce i Stanach Zjednoczonych , istnieją ośrodki terapii radonowej , których podstawową zasadą działania jest założenie hormezy radiacyjnej, czyli korzystnego wpływu małych dawek promieniowania na zdrowie człowieka. Kraje takie jak Niemcy i Austria w tym samym czasie wprowadziły bardzo surowe przepisy antyatomowe, które zostały opisane jako radiofobowa .

Amerykańska Narodowa Rada ds. Badań Naukowych (część Narodowej Akademii Nauk ), Krajowa Rada ds. Ochrony przed Promieniowaniem i Pomiarów (organ działający na zlecenie Kongresu Stanów Zjednoczonych ) oraz Komitet Naukowy ONZ ds. Skutków Promieniowania Jonizującego zgadzają się, że promieniowanie hormeza nie jest jasno pokazana, ani jasno określona zasada dawek promieniowania.

Krajowa Rada ds. Ochrony i Pomiarów Promieniowania z siedzibą w Stanach Zjednoczonych stwierdziła w 2001 r., Że dowody na hormezę radiacyjną są niewystarczające, a organy ochrony przed promieniowaniem powinny nadal stosować model LNT do celów szacowania ryzyka.

W raporcie z 2005 roku zleconym przez Francuską Akademię Narodową stwierdzono, że dowody na hormezę występującą przy niskich dawkach są wystarczające i należy ponownie rozważyć LNT jako metodologię stosowaną do szacowania ryzyka ze źródeł promieniowania niskiego poziomu, takich jak głębokie geologiczne składowiska odpadów jądrowych .

Konsekwencje polityki

Hormeza pozostaje w dużej mierze nieznana opinii publicznej. Każda zmiana polityki powinna najpierw uwzględniać hormezę jako kwestię zdrowia publicznego (w przeciwieństwie do kwestii regulacji przemysłowych). Obejmowałoby to ocenę obaw opinii publicznej dotyczących narażenia na małe dawki toksyczne. Ponadto należy zbadać wpływ zmiany polityki dotyczącej hormezy na zarządzanie ryzykiem przemysłowym.

Zobacz też

Dalsza lektura

Mattson, Mark P.; Calabrese, Edward J., wyd. (2009). Hormeza: rewolucja w biologii, toksykologii i medycynie . Nowy Jork: Humana Press. ISBN 978-1-60761-495-1 .

Linki zewnętrzne

Międzynarodowe Towarzystwo Dawka-Reakcja