INPP5D

INPP5D
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, SHIP, SHIP-1, SHIP1, SIP-145, hp51CN, p150Ship, polifosforan-5-fosfataza inozytolu D
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Domena homologii Src 2 (SH2) zawierająca 5-fosfatazę 1 polifosforanu inozytolu (SHIP1) jest enzymem o aktywności fosfatazy . SHIP1 ma strukturę wielu domen i jest kodowany przez gen INPP5D u ludzi. SHIP1 jest wyrażany głównie przez komórki krwiotwórcze , ale także, na przykład, przez osteoblasty i komórki śródbłonka . Ta fosfataza jest ważna dla regulacji aktywacji komórkowej. Nie tylko katalizator , ale także adapter aktywność tego białka bierze udział w tym procesie. W jego przemieszczaniu się z cytosolu do błony cytoplazmatycznej , gdzie głównie pełni swoją funkcję, pośredniczy fosforylacja tyrozyny wewnątrzkomórkowych łańcuchów receptorów na powierzchni komórki , z którymi wiąże się SHIP1. Niewystarczająca regulacja SHIP1 prowadzi do różnych patologii .

Struktura i regulacja działania

SHIP1 jest dużym białkiem o masie 145 kDa i członkiem rodziny polifosforano-5-fosfatazy inozytolu (INPP5). Scharakteryzowano alternatywne warianty składania transkrypcji , kodujące różne izoformy .

Na N-końcu białka powstaje domena SH2 . Ta domena jest ważna dla interakcji SHIP1 z fosforylowanymi łańcuchami białkowymi, które wiąże SHIP1. Wysoce konserwatywna domena fosfatazy znajduje się w centralnej części białka. Ta domena katalityczna jest flankowana na N-końcu przez domenę podobną do PH, która wiąże 3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu (PI(3,4,5)P3 ₎ i na C-końcu zachodzi na C2 domena wiążąca 3,4-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PI(4,5)P2 ₎ . C-ogon nie ma struktury, ale zawiera w prolinę , który tworzy motyw wiązania domeny SH3 , a także zawiera sekwencję zawierającą tyrozynę 915 (Y915) i tyrozynę 1022 (Y1022) (w komórce ludzkiej), która jest typowa dla interakcji z domeną wiążącą fosfotyrozynę (domena PTB).

Aktywność fosfatazy SHIP1 może być regulowana allosterycznie przez fosforylację domeny katalitycznej seryny 440 (Ser440), w tej fosforylacji pośredniczy zależna od cAMP kinaza białkowa A (PKA). W drugiej regulacji allosterycznej pośredniczy wiązanie PI(3,4)P2 _z domeną C2. Ponadto wiązanie domeny PDB z C-końcem SHIP1 jest regulowane przez fosforylację Y915 i Y1022.

Funkcjonować

W błonie plazmatycznej białko hydrolizuje fosforan 5' z (3,4,5)-trisfosforanu fosfatydyloinozytolu i 1,3,4,5-tetrakisfosforanu inozytolu, wpływając w ten sposób na wiązanie wielu białek z błoną cytoplazmatyczną, wpływając na wiele szlaki sygnalizacyjne . Aby uzyskać dostęp do substratu, który znajduje się na błonie cytoplazmatycznej, SHIP1 przemieszcza się z cytosolu do błony komórkowej. W tym ruchu pośredniczy wiązanie jego domeny SH2 z fosforylowanymi wewnątrzkomórkowymi łańcuchami receptorów powierzchniowych komórki. Wiązanie SHIP1 z fosforylowanymi immunoreceptorowymi motywami hamowania opartymi na tyrozynie (ITIM). FcγRIIB hamuje aktywację komórek B , w tym napływ Ca2 ⁺ . SHIP1 może również wchodzić w interakcje z innymi receptorami hamującymi i przyczyniać się do negatywnej sygnalizacji. Ogólnie rzecz biorąc, białko działa jako negatywny regulator proliferacji i przeżycia komórek. Niemniej jednak SHIP1 może również wiązać się z częściowo ufosforylowanymi immunoreceptorowymi motywami aktywacyjnymi opartymi na tyrozynie (ITAM) niektórych receptorów powierzchniowych komórek, na przykład receptora komórek T (TCR) i CD79 a/b. SHIP1 wiąże się nie tylko z wewnątrzkomórkowymi łańcuchami receptora powierzchniowego komórki. Jego domena SH2 może również oddziaływać z fosforylowanymi białkami cytoplazmatycznymi, takimi jak SHC1 i DOK1 .

Regulacja sygnalizacji przez SHIP1 nie zależy tylko od jego aktywności katalitycznej. SHIP1 może również wpływać na szlaki sygnalizacji komórkowej niezależnie od swojej aktywności katalitycznej, służąc jako pomost dla innych białek, regulując w ten sposób interakcje białko-białko .

Interakcje

Wykazano, że INPP5D oddziałuje z DOK2 , LYN , CD22 , Grb2 , CRKL , CD31 , DOK1 i SHC1 .

Leki

Słaba regulacja funkcji SHIP1 prowadzi do różnych patologii. Z jednej strony jego zwiększona aktywność związana jest z powstawaniem guzów . Z drugiej strony jego niska aktywność prowadzi do chorób autozapalnych . Wiedza ta jest wykorzystywana przy opracowywaniu leków . W przypadku chorób autozapalnych próbuje się zwiększyć aktywność katalityczną SHIP1 poprzez wiązanie małej cząsteczki z domeną C2. Cząsteczka ta powinna działać jako aktywator allosteryczny . Obecnie niektóre molekuły są opracowywane i testowane jako potencjalny lek przeciwzapalny . AQX-1125 (Rosiptor) i AQX-MN100 są w fazie badań klinicznych .

Dalsza lektura

•   MacDonald SM, Vonakis BM (wrzesień 2002). „Związek 5' fosfatazy inozytolu (SHIP) zawierającej domenę homologii Src 2 z możliwością uwalniania u ludzkich bazofilów”. Immunologia molekularna . 38 (16–18): 1323–7. doi : 10.1016/S0161-5890(02)00082-2 . PMID 12217402 .
•   Lioubin MN, Algate PA, Tsai S, Carlberg K, Aebersold A, Rohrschneider LR (maj 1996). „p150Ship, cząsteczka transdukcji sygnału o aktywności polifosforanu-5-fosfatazy inozytolu” . Geny i rozwój . 10 (9): 1084–95. doi : 10.1101/gad.10.9.1084 . PMID 8654924 .
•    Kavanaugh WM, Pot DA, Chin SM, Deuter-Reinhard M, Jefferson AB, Norris FA, Masiarz FR, Cousens LS, Majerus PW, Williams LT (kwiecień 1996). „Wiele form 5-fosfatazy polifosforanu inozytolu tworzy kompleksy sygnalizacyjne z Shc i Grb2” . Bieżąca biologia . 6 (4): 438–45. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00511-0 . PMID 8723348 . S2CID 15858192 .
•   Drayer AL, Pessesse X, De Smedt F, Woscholski R, Parker P, Erneux C (sierpień 1996). „Klonowanie i ekspresja ludzkiego łożyska inozytolu 1,3,4,5-tetrakisfosforanu i fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trisfosforanu 5-fosfatazy”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 225 (1): 243-9. doi : 10.1006/bbrc.1996.1161 . PMID 8769125 .
•   Geier SJ, Algate PA, Carlberg K, Flowers D, Friedman C, Trask B, Rohrschneider LR (marzec 1997). „Ludzki gen SHIP ulega zróżnicowanej ekspresji w liniach komórkowych szpiku kostnego i krwi” . Krew . 89 (6): 1876–85. doi : 10.1182/krew.V89.6.1876 . PMID 9058707 .
•   Odai H, Sasaki K, Iwamatsu A, Nakamoto T, Ueno H, Yamagata T, Mitani K, Yazaki Y, Hirai H (kwiecień 1997). „Oczyszczanie i klonowanie molekularne polifosforano-5-fosfatazy inozytolu zawierającej SH2 i SH3, która bierze udział w szlaku sygnałowym czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów, erytropoetyny i Bcr-Abl” . Krew . 89 (8): 2745–56. doi : 10.1182/krew.V89.8.2745 . PMID 9108392 .
•   Liu L, Damen JE, Ware MD, Krystal G (kwiecień 1997). „Interleukina-3 indukuje asocjację 5-fosfatazy inozytolu SHIP z SHP2” . Journal of Biological Chemistry . 272 (17): 10998–1001. doi : 10.1074/jbc.272.17.10998 . PMID 9110989 .
•   Giuriato S, Payrastre B, Drayer AL, Plantavid M, Woscholski R, Parker P, Erneux C, Chap H (październik 1997). „Fosforylacja tyrozyny i relokacja SHIP odbywa się za pośrednictwem integryny w ludzkich płytkach krwi stymulowanych trombiną” . Journal of Biological Chemistry . 272 (43): 26857–63. doi : 10.1074/jbc.272.43.26857 . PMID 9341117 .
•   Kuroiwa A, Yamashita Y, Inui M, Yuasa T, Ono M, Nagabukuro A, Matsuda Y, Takai T (styczeń 1998). „Stowarzyszenie fosfataz tyrozynowych SHP-1 i SHP-2, 5-fosfatazy inozytolu SHIP z gp49B1 i chromosomalne przypisanie genu” . Journal of Biological Chemistry . 273 (2): 1070-4. doi : 10.1074/jbc.273.2.1070 . PMID 9422771 .
•   Liu Q, Shalaby F, Jones J, Bouchard D, Dumont DJ (kwiecień 1998). „Zawierający SH2 polifosforan 5-fosfatazy inozytolu, statek, ulega ekspresji podczas hematopoezy i spermatogenezy” . Krew . 91 (8): 2753-9. doi : 10.1182/blood.V91.8.2753.2753_2753_2759 . PMID 9531585 .
•   Zhang S, Broxmeyer HE (styczeń 1999). „Podjednostka p85 kinazy PI3 nie wiąże się z ludzkim receptorem Flt3, ale łączy się z SHP2, SHIP i fosforylowanym tyrozyną białkiem 100 kDa w komórkach hematopoetycznych stymulowanych ligandem Flt3” . Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 254 (2): 440–5. doi : 10.1006/bbrc.1998.9959 . PMID 9918857 .
•   Mikhalap SV, Shlapatska LM, Berdova AG, Law CL, Clark EA, Sidorenko SP (maj 1999). „CDw150 wiąże się z fosfatazą inozytolu zawierającą homologię src 2 i moduluje apoptozę za pośrednictwem CD95” . Journal of Immunology . 162 (10): 5719–27. PMID 10229804 .
•    Pumphrey NJ, Taylor V, Freeman S, Douglas MR, Bradfield PF, Young SP, Lord JM, Wakelam MJ, Bird IN, Salmon M, Buckley CD (kwiecień 1999). „Różnicowe powiązanie cytoplazmatycznych cząsteczek sygnałowych SHP-1, SHP-2, SHIP i fosfolipazy C-gamma1 z PECAM-1/CD31” . Listy FEBS . 450 (1–2): 77–83. doi : 10.1016/S0014-5793(99)00446-9 . PMID 10350061 . S2CID 31471121 .
•   Mason JM, Beattie BK, Liu Q, Dumont DJ, Barber DL (luty 2000). „SH2 inozytolo-5-fosfataza Ship1 jest rekrutowana w sposób zależny od SH2 do receptora erytropoetyny” . Journal of Biological Chemistry . 275 (6): 4398–406. doi : 10.1074/jbc.275.6.4398 . PMID 10660611 .
•   Kość H, Welham MJ (marzec 2000). „Shc wiąże się z podjednostką beta receptora IL-3, SHIP i Gab2 po stymulacji IL-3. Wkład domen Shc PTB i SH2”. Sygnalizacja komórkowa . 12 (3): 183–94. doi : 10.1016/S0898-6568(99)00088-1 . PMID 10704825 .
•    Lemay S, Davidson D, Latour S, Veillette A (kwiecień 2000). „Dok-3, nowa cząsteczka adaptera zaangażowana w negatywną regulację sygnalizacji immunoreceptorów” . Biologia molekularna i komórkowa . 20 (8): 2743–54. doi : 10.1128/MCB.20.8.2743-2754.2000 . PMC85490 . _ PMID 10733577 .
•   Poe JC, Fujimoto M, Jansen PJ, Miller AS, Tedder TF (czerwiec 2000). „CD22 tworzy czwartorzędowy kompleks z SHIP, Grb2 i Shc. Szlak do regulacji przepływu wapnia wywołanego receptorem antygenu limfocytów B” . Journal of Biological Chemistry . 275 (23): 17420-7. doi : 10.1074/jbc.M001892200 . PMID 10748054 .
•   Dunant NM, Wiśniewski D, Strife A, Clarkson B, Resh MD (maj 2000). „Polifosforan 5-fosfatazy fosfatydyloinozytolu SHIP1 wiąże się z fosfoproteiną dok1 w komórkach transformowanych bcr-Abl”. Sygnalizacja komórkowa . 12 (5): 317–26. doi : 10.1016/S0898-6568(00)00073-5 . PMID 10822173 .

Linki zewnętrzne

• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q92835 (ludzki fosfatydyloinozytol 3,4,5-trisfosforan 5-fosfatazy 1) w PDBe-KB .
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q9ES52 (mysi fosfatydyloinozytol 3,4,5-trisfosforan 5-fosfatazy 1) w PDBe-KB .